摘要：为模拟缺血引发的缺氧性中风，北京协和医院冷泠研究员团队与合作者基于人类诱导多能干细胞（hiPSC，Human Induced Pluripotent Stem Cells）衍生的脑类器官，结合多组学技术成功搭建了一种针对缺氧性脑中风疾病的模型。

为模拟缺血引发的缺氧性中风，北京协和医院冷泠研究员团队与合作者基于人类诱导多能干细胞（hiPSC，Human Induced Pluripotent Stem Cells）衍生的脑类器官，结合多组学技术成功搭建了一种针对缺氧性脑中风疾病的模型。

研究显示，低氧条件下，脑类器官中的三种星形胶质细胞显著增加，并对缺氧环境表现出不同的反应。此外，还鉴定了在缺血性脑组织中导致脑组织增生的主要星形胶质细胞类型。

研究显示，皮质兴奋性神经元在缺氧后，表现出细胞凋亡和衰老的迹象。更重要的是，研究人员通过调节脂质代谢相关生物功能，发现了一种传统中药复方在缺血性和低氧性中风治疗中的潜在作用机制。

这些结果表明，脑类器官与多组学方法的结合为中风研究提供了一种新策略，有助于深入理解缺血缺氧引起的脑损伤机制。这一发现不仅为中风的发病机制提供了新的见解，还为未来的中风药物筛选提供了有前景的平台。

图丨冷泠（来源：冷泠）

日前，相关论文以《基于脑卒中类器官-多组学平台的损伤机制与药物反应研究》（A stroke organoids-multiomics platform to study injury mechanism and drug response）为题发表在 Bioactive Materials（IF 18）上 [1]。

北京协和医院八年制本博生朱文迪、中国中医科学院中药研究所博士生吴越、国家蛋白质科学中心博士生李晓担任共同第一作者，北京协和医院冷泠研究员、中国中医科学院中药研究所卫军营研究员，国家蛋白质科学中心马洁副研究员担任共同通讯作者。

图丨相关论文（来源：Bioactive Materials）

脑卒中，也就是中风，是全球主要的致死和致残原因之一。尽管科学家们已经投入了大量精力研究其发病机制，但由于其发病机制复杂，目前仍有许多问题尚未完全解决。

需要了解的是，人类和小鼠的神经系统在结构、细胞类型和功能等多个方面存在显著差异，这类差异使得人类神经系统在药物反应等方面与小鼠表现出明显的不同。

与传统的小鼠模型相比，类脑器官由人类多能干细胞分化而来，能够更好地模拟人类的神经系统。类脑器官的最大优势在于其来源和特性，能够更真实地反映人类神经系统对药物的反应。因此，类脑器官在研究细胞或组织结构对药物的反应方面具有显著优势。

在传统的分子生物学或细胞生物学研究中，研究人员通常关注神经系统标志物或重要信号通路等少数特定标志物，但这种方法无法全面评估细胞的功能或治疗机制。

随着技术的发展，组学技术逐渐受到关注，其可以从细胞整体水平出发，全面分析细胞的行为、命运以及蛋白质的功能，进而帮助更全面、更准确地理解药物的作用。

冷泠课题组的主要研究方向为感染或罕见疾病器官损伤和组织重建、开发皮肤类器官新模型及其疾病应用。由于皮肤和脑都是从外胚层而来，皮肤疾病和脑疾病密切相关。一次在与合作者交流的过程中，她提出了一个创新的设想：是否可利用类脑器官来进行皮-脑疾病的相关研究？

图丨中药复方在小鼠脑缺血治疗中发挥潜在的积极作用（来源：Bioactive Materials）

在该研究中，研究人员利用类脑器官结合蛋白质组学、单细胞转录组分析和组织病理学技术，成功区分了胶质细胞的不同亚型，并观察了它们在药物刺激或特定培养条件下的细胞水平和蛋白水平变化。此外，他们还研究了这些细胞亚型对药物的反应及治疗效果。

“这种多层次的研究方法不仅有助于深入了解疾病机制，还为未来的治疗提供了新的思路。我们可以针对每种细胞亚型开发特定的靶点，甚至开发联合靶点的药物治疗方案，从而为精准治疗奠定基础。”冷泠表示。

研究人员还观察到胶质细胞的增生现象，并对其潜在机制进行初步分析。研究发现，胶质细胞增生可能与脂质代谢有关，这种代谢过程可能通过影响神经元的命运来发挥作用。例如，脂质代谢的变化可能影响神经元的形态和功能，进而促使胶质细胞的增生。

此外，该研究还表明，胶质细胞与神经元之间存在复杂的互作关系。胶质细胞可以通过调节脂质代谢来影响神经元的活动，而神经元的活动状态又可以反过来影响胶质细胞的行为。这种相互作用可能在神经系统的损伤修复和疾病进展中发挥重要作用。

例如，在神经退行性疾病中，胶质细胞的脂质代谢能力受损可能导致脂质积累，进而影响神经元的兴奋性和功能。这种机制可能在疾病的发展过程中发挥关键作用。

图丨脑类器官模型模拟人脑缺氧损伤的生理模型（来源：Bioactive Materials）

类脑器官作为一种新兴的研究工具，目前在国内外被广泛应用于遗传缺陷性罕见病的研究。通过将患者来源的体细胞重编程为诱导多能干细胞，并进一步分化为类脑组织，可以构建出携带患者遗传突变的类脑模型，从而在体外模拟罕见病患者的脑部病理情况。

此外，类脑器官还被用于研究感染性疾病，例如疱疹病毒、寨卡病毒等引起的脑部病变。其通过模拟病毒感染的病理过程，帮助研究人员深入理解疾病机制。

在药物研究方面，类器官因具备高通量特性的优势，无需获取难以获取的人脑组织，因而在药物筛选方面具有广阔的应用前景。

它可以模拟多种疾病模型，用于体外评估药物反应，为药物开发提供重要的实验依据。例如，通过在类脑器官中引入特定基因突变或模拟疾病病理特征，研究人员可以测试药物对特定疾病的治疗效果。

在该研究中，研究人员还展示了如何利用类脑器官结合多组学技术研究中药的作用机制。冷泠指出，虽然中药在临床上被广泛应用，但其作用机制尚不完全明确。类脑器官可以结合细胞表达谱分析等技术，为深入研究中药对神经系统的影响提供理想的平台。

通过类脑器官模型，研究人员可以进一步揭示其作用机制，为临床应用提供更坚实的科学依据。

在接下来的研究阶段，该团队将进一步揭示皮肤周围神经和脑部中枢神经相关疾病的互作机制，以及其如何影响神经系统的功能和疾病进展。

他们希望以临床需求为导向，将科学问题转化为临床应用，持续开展具有引导性的研究。“我们希望能够在基础研究与临床应用之间架起一座桥梁，并推动二者的紧密结合。随着技术的不断发展，类脑器官有望在更多领域发挥更大的作用。”冷泠说。

参考资料：

1.Zhu,W. et al. A stroke organoids-multiomics platform to study injury mechanism and drug response. Bioactive Materials 44, 2025, 68-81. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.09.038

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来源：DeepTech深科技一点号