Nat Neurosci | 神经元多不饱和脂肪酸在ALS/FTD中具有保护作用

摘要：肌萎缩侧索硬化症（ALS）与额颞叶痴呆（FTD）是两种常见的神经退行性疾病，尽管在临床表现上有所不同，但它们被认为属于同一疾病谱，具有相似的病理特征和部分共同的遗传基础。其中，C9orf72基因的G4C2六核苷酸重复扩增突变是目前已知导致ALS和FTD最常见的

撰文 | eternallj

肌萎缩侧索硬化症（ALS）与额颞叶痴呆（FTD）是两种常见的神经退行性疾病，尽管在临床表现上有所不同，但它们被认为属于同一疾病谱，具有相似的病理特征和部分共同的遗传基础。其中，C9orf72基因的G4C2六核苷酸重复扩增突变是目前已知导致ALS和FTD最常见的遗传因素。该突变通过多种机制促进神经元死亡，包括产生毒性RNA和二肽重复蛋白（DPRs），以及造成C9orf72蛋白水平下调，但目前尚不清楚这些机制是如何具体导致神经功能障碍的。已有研究发现大脑中脂质，尤其是多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids,PUFAs），在维持神经元膜结构、信号转导、能量代谢及抗氧化中起着至关重要的作用。流行病学研究也显示，膳食中摄入较高的ω-3 PUFAs与ALS发病风险降低、生存时间延长相关，但这一现象背后的分子机制仍不明确。

近日，英国伦敦大学学院Adrian M. Isaacs和Linda Partridge在Nature Neuroscience上发表了文章Neuronal polyunsaturated fatty acids are protective in ALS/FTD，探讨了C9orf72重复扩增通过干扰神经元脂质代谢特别是PUFA合成来促进ALS/FTD的神经退行过程。

在实验设计上，作者首先在果蝇模型中通过RNA测序发现，表达C9orf72重复序列的神经元中，与脂肪酸合成和去饱和化相关的多个关键基因（如AcCoAS、FASN1/2、Desat1）表达显著下调，提示神经元PUFA合成能力下降。这一发现随后在ALS患者死后脊髓组织的大样本转录组数据库中得到验证，显示人类ALS病例中与脂质代谢相关的同源基因（如ACACA、FASN、SCD等）也存在广泛下调。接着，研究者在果蝇脑组织、人iPSC来源的皮层神经元以及FTD病人死后额叶脑组织中进行了脂质组学分析，结果一致地显示，含PUFAs的磷脂显著减少，尤其是那些含有四个及以上双键的高不饱和脂肪酸磷脂种类。进一步验证表明，这种脂质变化是由C9orf72重复序列本身所致，而非由于DPR毒性或蛋白功能缺失所引起。通过将重复序列通过病毒转导至健康神经元中，或者用反义寡核苷酸（ASO）敲低C9重复表达，实验清晰地证明了C9重复本身即可诱导PUFA减少，而敲低C9表达可有效逆转这一改变。

为了验证这种脂质改变是否直接影响神经元功能，作者在果蝇模型中进行了一系列功能干预实验。首先，通过饲喂富含PUFAs的亚油酸（C18:2）与α-亚麻酸（C18:3），可以使C9果蝇寿命延长12-15%。更重要的是，在神经元中转基因过表达脂肪酸去饱和酶（如Desat1、FAT-2）可显著提高神经元PUFA水平，将果蝇寿命从15天延长至25–27.5天（延长67–83%），并在低温冷刺激实验中改善神经膜流动性和恢复能力。这些干预不会影响DPR蛋白水平，提示其通过改善脂质组成、增强膜功能发挥保护作用。在人类iPSC来源的脊髓神经元中，过表达C. elegans来源的脂肪酸去饱和酶FAT-1和FAT-2也显著减少谷氨酸诱导的兴奋毒性，降低神经元死亡率，表明其在人类细胞模型中同样具有保护作用。此外，作者还在TDP-43与SOD1突变模型中进行了验证，发现FAT-1/2可部分缓解TDP-43神经元的兴奋毒性，但对SOD1突变无效，提示PUFA失衡更可能是ALS中某些亚型如C9和TDP-43突变中共同存在的病理通路。

综上所述，该研究首次在跨物种、跨模型中系统揭示了ALS/FTD中PUFA含量下降的病理特征及其与神经元退行的密切关联，提出“神经元PUFA缺失-膜功能障碍-神经元易损性升高”这一新的致病机制链条。同时，通过外源补充或增强内源合成的方式提升PUFA水平，显著缓解了神经毒性和功能障碍，提示靶向脂质代谢可能成为ALS/FTD干预的新方向。这一研究不仅丰富了我们对ALS/FTD发病机制的理解，也为未来开发以PUFA为基础的营养、药物或基因疗法提供了重要的实验依据与理论支撑。

制版人：十一

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