摘要：近年来，我国膜性肾病（MN）的患病率显著升高。已经从原来的罕见疾病，逐渐成为一种常见的肾小球疾病1。在MN的治疗中，免疫抑制剂是一种非常重要的治疗手段，可以有效诱导治疗MN。但是，在临床实践中，却常常会有各种问题，例如该不该用免疫抑制剂，如何使用与监测免疫抑制
导 读
近年来，我国膜性肾病（MN）的患病率显著升高。已经从原来的罕见疾病，逐渐成为一种常见的肾小球疾病1。在MN的治疗中，免疫抑制剂是一种非常重要的治疗手段，可以有效诱导治疗MN。但是，在临床实践中，却常常会有各种问题，例如该不该用免疫抑制剂，如何使用与监测免疫抑制剂，等等问题。
基于此，CKJ发布了一项专家建议，提示广大医生同道应关注免疫抑制剂治疗膜性肾病的10个注意事项2。
注意事项汇总
①没有肾病综合征（NS）的MN患者，不应接受免疫抑制治疗；
②对于观察期内NS无改善者、肾功能下降或有严重NS并发症的MN患者，应给予免疫抑制剂；
③对于肾功能进行性丧失的中危患者，应给予利妥昔单抗或利妥昔单抗联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）进行治疗；
④疾病进展风险高的患者，免疫抑制治疗方案应基于环磷酰胺；
⑤MN初始治疗免疫抑制治疗不使用糖皮质激素、吗替麦考酚酯(MMF)、CNI或环磷酰胺单药治疗，可考虑利妥昔单抗；
⑥不要忘记预防感染；
⑦接受免疫抑制剂治疗的患者，应密切监测肾功能、蛋白尿、血清白蛋白和抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体水平；
⑧对难治性MN的治疗，应循序渐进；
⑨获得缓解后，监测复发的危险因素，此外，也应在缓解的MN患者中定期评估风险因素（与MN初次发作后的诊断评估类似）；
⑩肾移植后也不要忘记，MN依然可能复发！
分条详叙
没有NS的MN患者，不应接受免疫抑制治疗
现有数据显示，40%的MN患者不会进展为NS。对于此类患者，应密切随访，不启动免疫抑制治疗。30%的MN患者极有可能自发缓解，使用免疫抑制治疗可能对此类患者弊大于利。辨别患者是否可能发生自发缓解，主要与抗PLA2R抗体抗原和其他MN相关抗原的水平相关，因此应密切随访MN患者，关注其抗原水平变化。
最近一项大型回顾性队列研究发现，在原发性肾小球疾病亚组中使用钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）可有效降低患者的蛋白尿。因此，在启动免疫抑制治疗前，可尝试其他疗法。
对于观察期内NS无改善者、肾功能下降或有严重NS并发症的MN患者，应给予免疫抑制剂低蛋白尿、基线肾功能较高、女性、接受肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RAASi）治疗以及第一年蛋白尿减少50%的MN患者更易发生自发缓解，通常在确诊后的第24个月内发生。因此，对于上述患者应设立一个观察期，观察患者病情变化程度。但是，对于非由其他原因导致的肾功能恶化（如使用肾毒性药物）的患者，立即启动免疫抑制治疗。对于全身水肿、利尿剂抵抗、大量蛋白尿以及NS严重并发症（如肺栓塞）的患者，应立即启动免疫抑制治疗。
对于肾功能进行性丧失的中危患者，应给予利妥昔单抗或利妥昔单抗联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）进行治疗应根据图1对MN患者的肾功能进行性丧失的风险程度进行分类。对于中危患者，使用利妥昔单抗或合并CNI是较好的治疗方案。CNI单药治疗也被证明有效，但其停药后MN复发风险较高，但合并利妥昔单抗，则会降低其MN复发风险。
图1 MN风险分层与相应治疗方式
备注：低风险患者保守治疗，不启动免疫抑制治疗，使用RAASi或SGLT-2i；中风险根据蛋白尿水平和血清蛋白水平，起始利妥昔单抗（RTX）或RTX+CNI，高风险患者则启动环磷酰胺。
疾病进展风险高的患者，免疫抑制治疗方案应基于环磷酰胺
略，详情请见图1。
MN初始治疗免疫抑制治疗不使用糖皮质激素、吗替麦考酚酯(MMF)、CNI或环磷酰胺单药治疗，可考虑利妥昔单抗与利妥昔单抗相比，糖皮质激素、MMF、CNI或环磷酰胺单药治疗的收益风险比较低。但是，可以考虑利妥昔单抗治疗，或必要时多种药物联合治疗。
不要忘记预防感染
与健康人群相比，接受免疫抑制剂MN患者的感染风险较高，在起始前和接受治疗时，应积极筛查病原体（如乙肝），必要时补充丙种球蛋白。此外所有患者应积极接种肺炎球菌疫苗、流感疫苗以及新冠疫苗等。
接受免疫抑制剂治疗的患者，应密切监测肾功能、蛋白尿、血清白蛋白和抗PLA2R抗体水平上述监测指标可以帮助医生及时调整免疫抑制剂的剂量。值得注意的是，对于抗PLA2R抗体阳性的患者，抗PLA2R抗体水平的变化可以预测蛋白尿水平的变化。对于抗PLA2R抗体阴性的MN患者，肾功能、蛋白尿、血清白蛋白的变化更为重要。
对难治性MN的治疗，应循序渐进
尽管对难治性MN（又称耐药性MN）的定义尚未达成共识，但约30%的MN患者对治疗无应答。一些学者认为，如果如果利妥昔单抗或利妥昔单抗联合CNI治疗12个月后未观察到免疫学或临床症状的改善，则应考虑为难治性MN。在这些病例中，可考虑环磷酰胺作为下一阶段的治疗方案。在病例研究中，奥法妥木单抗（ofatumumab）也对难治性MN有较好的疗效。如果都无反应，我们可以考虑使用实验性药物进行临床试验，或者尝试使用抗cd38单克隆抗体，如达雷妥尤单抗或硼替佐米。
获得缓解后，监测复发的危险因素，此外，也应在缓解的MN患者中定期评估风险因素（与MN初次发作后的诊断评估类似）不论是达到完全缓解还是部分缓解，MN患者发生肾衰的风险都显著较低。但是与完全缓解的患者相比，部分缓解发生MN复发的风险更高，更容易出现蛋白尿或轻度低白蛋白血症。出现非肾病性蛋白尿也可提示免疫活动状态，持续利妥昔单抗或抗PLA2R抗体治疗可能对患者有益。
值得注意的是，一些患者可能表现为肾病水平的蛋白尿(>3.5g/24小时)和正常的血清白蛋白(>3.5g/dl)，此种情况常出现于局灶节段性肾小球硬化症（FSGS），但在MN中很少，一些单中心经验提示，这可能是由于患者体重增加所致。优化RAASi+SGLT-2i治疗，并辅以减重可以很好的缓解此类患者的蛋白尿，而无需重启免疫抑制治疗。
肾移植后也不要忘记，MN依然可能复发！
对于MN患者而言，肾移植后并非万事大吉，大约30%~50%的原发性MN患者会发生MN复发，主要危险因素为抗PLA2R抗体阳性，移植免疫抑制方案待优化，患者既往快速进展为肾衰竭。肾移植后12~24个月内应频繁监测蛋白尿和免疫学指标，建议1年内每1~2次检测1次24h蛋白尿，之后每3个月检测1次。1年内至少每3个月检测1次抗PLA2R抗体，之后每4~6个月检测1次。
对于抗PLA2R抗体滴度或蛋白尿水平升高的患者应立即进行肾活检，与原生肾MN患者相比，肾移植受者的临床表现有很大的变化，且自发性缓解出现的较少。开始抗蛋白尿药物支持治疗后，必须密切观察。如果蛋白尿超过1g/24h，应考虑使用利妥昔单抗作为一线治疗。
参考文献：
1. 崔昭, 张潇丹, 赵明辉. 日益增多的肾脏疾病：膜性肾病 [J] . 中华内科杂志,2020,59 (02): 157-160. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.02.013
2. Hernando Trujillo, Fernando Caravaca-Fontán, Manuel Praga, Ten Tips on Immunosuppression in Primary Membranous Nephropathy, Clinical Kidney Journal, 2024;, sfae129, https://doi.org/10.1093/ckj/sfae129
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来源：医脉通肾内频道一点号1
