摘要：威尔康奈尔医学院的研究人员发现，胶质母细胞瘤细胞形成高度连接的 3D DNA“枢纽”，这些枢纽将致癌基因聚集在一起并协调其活性，揭示了超越简单突变的空间调控层。利用 CRISPR 干扰技术破坏这些枢纽，可以抑制致癌程序，并抑制培养细胞中的肿瘤样生长，这提示我们

威尔康奈尔医学院的研究人员发现，胶质母细胞瘤细胞形成高度连接的 3D DNA“枢纽”，这些枢纽将致癌基因聚集在一起并协调其活性，揭示了超越简单突变的空间调控层。利用 CRISPR 干扰技术破坏这些枢纽，可以抑制致癌程序，并抑制培养细胞中的肿瘤样生长，这提示我们，在多种癌症类型治疗中，存在新的表观遗传靶点。

胶质母细胞瘤可能由 3D DNA 折叠模式（而不仅仅是突变）驱动，这为治疗提供了新的途径。

威尔康奈尔医学院研究人员的一项新的临床前研究表明，脑细胞核内 DNA 的折叠方式可能在理解胶质母细胞瘤（一种极具侵袭性和致命性的脑癌）中发挥关键作用。该研究发表在《分子细胞》杂志上，提出了一个研究癌症的新框架，该框架超越了基因突变，关注基因在三维空间中的空间组织和调控相互作用。

“胶质母细胞瘤是最具侵袭性且难以治愈的肿瘤之一。尽管我们对它的突变和特征基因了解颇多，但我们仍然没有有效的方法来阻止它，”威尔康奈尔大学医学分子生物学副教授、这项研究的共同负责人埃菲·阿波斯托卢（ Effie Apostolou ）博士说道：“现在，我们为这个问题带来了新的视角。我们或许有机会弄清楚这种癌症的调控逻辑，并找到潜在的控制中心，以便我们能够靶向消灭它。”

这一新观点涉及一个基本的矛盾：人类基因组如果完全展开，长度约为六英尺（约1.8米）。然而，它必须被压缩才能容纳在细胞核内，而细胞核的体积大约比一粒沙子小 80 倍。为了实现这一点，DNA 需要反复折叠和成环，使线性序列上相距较远的区域能够紧密接触。

“通过检查 3D 空间中的 DNA 组织，我们发现了多个看似应该断开的基因区域实际上能够进行通信和协同工作的枢纽，”阿波斯托卢博士说。

在健康人体内，中枢负责协调正常的生理过程，例如胚胎发育。但当研究人员分析不同患者的胶质母细胞瘤细胞时，他们发现致癌基因聚集在一起，并与其他未知的胶质母细胞瘤基因协同作用。

“这项研究表明，肿瘤细胞内 DNA 的 3D 组织在驱动脑癌行为中起着强大的作用 - 有时甚至比基因突变本身更重要，”威尔康奈尔医学院神经病学医学教授兼纽约长老会/威尔康奈尔医学中心脑肿瘤中心主任霍华德·费恩（ Howard Fine ） 博士说，他共同领导了这项研究。

该研究的共同第一作者包括在阿波斯托卢博士实验室工作的纽约长老会/威尔康奈尔医学中心外科住院医师莎拉·布雷夫斯（ Sarah Breves ） 博士，以及意大利热那亚意大利理工学院的达芙妮·坎皮格利·迪·贾马尔蒂诺‌（ Dafne Campigli Di Giammartino ） 博士。

在健康人群中，胶质母细胞瘤枢纽基因的DNA区域通常处于沉默状态，这意味着细胞不会利用其附近的基因来产生影响细胞功能的蛋白质。研究人员想知道，如果他们抑制一个疑似与癌症相关的枢纽基因，胶质母细胞瘤细胞会发生什么。在征得纽约长老会/威尔康奈尔医学中心接受治疗患者的同意后，他们从肿瘤样本中提取了细胞用于研究。

当他们使用一种名为 CRISPR 干扰的基因编辑工具关闭培养皿中胶质母细胞瘤细胞的“枢纽”时，引发了多米诺骨牌效应。许多与“枢纽”相连的基因的活性下降，多个癌基因被破坏，癌细胞形成肿瘤样球体的能力也随之下降。“我们能够改变胶质母细胞瘤细胞的致癌程序，以及它们在培养皿中组织和形成类似癌症的能力，”阿波斯托卢博士说。

胶质母细胞瘤的发现促使研究人员重新审视了此前发表的16种不同癌症类型的分析结果。他们发现，这些高度连接的3D枢纽似乎是大多数癌症的特征，包括黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、子宫癌等。虽然每种癌症都有一组独特的枢纽连接，但他们也发现了多种癌症类型共享的枢纽。

研究小组观察到，大多数3D枢纽并非由明显的基因突变（例如DNA断裂、扩增或重排）引起。相反，它们通常是由于表观遗传变化（DNA包装方式和基因在细胞内控制方式的改变）而形成的。例如，与特定DNA序列结合并影响基因开启或关闭的蛋白质机制会影响3D枢纽的形成。

“通过识别该三维结构中的关键控制枢纽，我们发现了未来治疗的新潜在靶点，”费恩博士说道，他同时也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心转化研究副主任。“接下来，我们将探索这些枢纽是如何形成的，以及我们是否可以安全地破坏它们以减缓或阻止肿瘤生长。我们的研究表明，针对表观遗传和空间基因组组织可以补充传统的分子疗法。”

参考文献：“三维监管中心支持胶质母细胞瘤的致癌计划”，作者：Sarah L. Breves、Dafne Campigli Di Giammartino、James Nicholson、Stefano Cirigliano、Syed Raza Mahmood、Uk Jin Lee、Alexander Martinez-Fundichely、Johannes Jungverdorben、Richa Singhania、Sandy Rajkumar、Raphael Kirou、Lorenz Studer、Ekta Khurana、Alexander Polyzos、Howard A. Fine 和 Effie Apostolou，2025 年 3 月 26 日，《分子细胞》。DOI：10.1016/j.molcel.2025.03.007

来源：康嘉年華一点号