摘要：肾脏移植，是许多终末期肾病患者重获新生的生命线。然而，移植成功并非故事的终点，一场由受体自身免疫系统发起的“内部冲突”——抗体介导性排斥（Antibody-mediated rejection, ABMR）——常常成为威胁移植肾长期存活的巨大挑战。ABMR就像

肾脏移植，是许多终末期肾病患者重获新生的生命线。然而，移植成功并非故事的终点，一场由受体自身免疫系统发起的“内部冲突”——抗体介导性排斥（Antibody-mediated rejection, ABMR）——常常成为威胁移植肾长期存活的巨大挑战。ABMR就像是抗体军队错误地攻击新的“家园”，悄无声息地损伤肾脏的微血管，最终可能导致移植肾功能衰竭。

面对这个隐形杀手，研究人员一直在寻找更精准、更有效的武器。最近，一种名为Felzartamab的抗CD38单克隆抗体在新药研发领域引起关注。一项初步的临床试验显示，它能抑制ABMR在组织学层面的活动，为患者带来希望。但紧随而来的疑问是：这种抑制效果究竟有多深入？它能否根除ABMR的“分子根源”？停药后又会发生什么？特别是，那些一度被压制的分子信号会卷土重来吗？

为了揭开这些谜团，深入了解Felzartamab在移植肾内的真实分子效应，研究人员们展开了一场“分子探险”。他们利用分子显微镜诊断系统（MMDx），对接受Felzartamab或安慰剂治疗的患者，在治疗前、治疗结束时和停药后的肾脏活检样本进行了前所未有的全基因组分析。

4月29日这项发表于《Nature Medicine》的研究“Effect of felzartamab on the molecular phenotype of antibody-mediated rejection in kidney transplant biopsies”，不仅仅是为了确认药物是否有效，更是要绘制出药物作用下的“分子画像”，看看Felzartamab如何改变ABMR的分子表型（molecular phenotype），它靶向了哪些关键的分子通路，以及这些分子变化如何预示肾脏的命运。最令人好奇的是，分子证据能否捕捉到那些潜在的长期益处，即使排斥活动有所反复？

移植肾的“天敌”：抗体介导性排斥 (ABMR)

ABMR的“部队”核心是受体针对供者特异性人白细胞抗原（anti-human leukocyte antigen, HLA）形成的抗体（donor-specific antibodies, DSA）。这些DSA抗体结合到移植肾微血管内皮细胞上，就会招募我们体内的自然杀伤细胞（natural killer, NK cells）前来“助战”。NK细胞通过其表面的CD16a（Fc gamma receptor IIIA, FcyRIIIa）受体与抗体结合，激活后释放细胞毒性物质，攻击血管内皮细胞，引发炎症和损伤。

在分子层面上，ABMR活动主要表现为一些特定基因转录本的增加，比如反映NK细胞活性的转录本和干扰素伽马（interferon gamma, IFNy）诱导的转录本。随着ABMR进展到后期阶段，还会出现与内皮细胞损伤相关的基因表达变化。所以，通过检测这些“分子指纹”，我们可以更精确地诊断ABMR的类型和严重程度，这就是“分子显微镜诊断系统”（Molecular Microscope Diagnostic System, MMDx）的威力所在。

过去的治疗手段，比如血浆置换、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或利妥昔单抗（Rituximab），虽然能在一定程度上清除抗体或抑制B细胞（B cells），但对于已经发生的细胞介导的损伤效果有限，且复发率较高。因此，迫切需要新的靶向药物。

希望之星：Felzartamab闪亮登场

Felzartamab是一种靶向CD38的单克隆抗体（anti-CD38 monoclonal antibody）。CD38是一种在多种免疫细胞表面表达的分子，包括B细胞、浆细胞（plasma cells）和NK细胞。通过靶向CD38，Felzartamab有望清除这些参与ABMR的关键细胞。

这项新的研究基于一个随机对照的II期临床试验。之前的试验结果已经显示，为期20周的Felzartamab治疗可以显著抑制ABMR的组织学（histologic）活动，减少微血管炎症。在试验组的11名患者中，有7名在治疗结束时（第24周）的微血管炎症评分达到了零。血液中的CD16bright NK细胞和供者来源的无细胞DNA（donor-derived cell-free DNA, dd-cfDNA，与ABMR密切相关）水平也得到了抑制。这些早期结果无疑为ABMR治疗带来了希望。

但随之而来的问题是：这种抑制效果能持续多久？停药后会复发吗？以及，这种药物到底是如何在分子层面影响ABMR的？这正是《自然医学》这篇研究所要解答的。

深入“敌后”：分子显微镜 (MMDx) 登场

为了揭示Felzartamab的分子真相，研究人员对参与临床试验的患者的肾脏移植活检样本进行了深入分析。他们选择了10名接受Felzartamab治疗的患者和10名接受安慰剂（placebo）治疗的患者（最初试验有22人，排除2人是因为活检数据缺失）。这些患者在基线（baseline）、治疗结束时（第24周）和停药后32周（总计第52周）分别进行了活检。

通过MMDx系统进行全基因组微阵列（genome-wide microarray）分析，研究人员能够测量数万个基因的表达水平。然后，利用机器学习（machine learning）模型和预先建立的基因集，他们计算出了反映ABMR活动、TCMR活动以及肾脏损伤的分子评分。这项分析就像是给移植肾拍了一张超高分辨率的“分子照片”，让我们能以前所未有的细节观察药物的作用。

治疗的“急冻”效果：ABMR活性迅速下降

分子分析结果证实了Felzartamab强大的ABMR抑制能力。在接受Felzartamab治疗的10名患者中，有9名在基线时存在分子学上活跃的ABMR。这些患者的基线ABMR分子活动评分（如ABMR分类评分、肾小球炎评分、小血管炎评分、DSA选择性转录本、NK细胞负荷等）都较高。

令人振奋的是，在接受20周的Felzartamab治疗后，到第24周时，所有这9名基线有分子ABMR活动的患者，其ABMR分子活动评分都显著下降，得到了抑制。分子证据显示，Felzartamab选择性地抑制了IFNy诱导的ABMR活性基因和NK细胞表达的ABMR活性基因的表达。例如，与基线相比，IFNy诱导的ABMR活性基因的表达平均下降了47%。NK细胞表达的ABMR活性基因的表达平均下降了28%。

但值得注意的是，对于那些基线ABMR活动非常剧烈的患者，尽管评分显著下降，但分子抑制往往不完全。这意味着即使是这种强效药物，也可能无法完全“扑灭”最猛烈的炎症火焰。

此外，研究人员还评估了Felzartamab是否可能意外触发T细胞介导性排斥（T cell-mediated rejection, TCMR），这是过去对一些靶向免疫细胞的药物的担忧。令人欣慰的是，在Felzartamab治疗组的患者中，TCMR相关的分子评分（如TCMR分类评分、小管炎评分、间质浸润评分、细胞毒性T细胞转录本、T细胞负荷等）没有显示出有意义的变化，表明Felzartartamab在抑制ABMR的同时，并未激活TCMR。

停药后的“反弹”：ABMR活性卷土重来

药物治疗在第20周结束，但研究人员继续监测到第52周。结果显示，ABMR的分子真相在停药后露出了“复发”的一面。

在第24周获得分子缓解的9名患者中，到第52周时，有8名患者的ABMR分子活动评分出现了回升，甚至接近或达到了基线时的水平。这表明，Felzartamab带来的ABMR分子抑制效果，在停药后很大程度上是暂时的。这与之前临床试验中观察到的部分患者组织学复发和血液CD16bright NK细胞水平回升是一致的。

然而，也有一个例外。有1名患者（患者4）在第52周没有出现分子ABMR活动的复发。虽然这只是个例，但也提示未来的研究需要探索是否存在哪些因素能够预测Felzartamab的持久疗效，或者哪些患者可能从持续治疗中获益。

意外之喜？治疗对肾脏损伤的长期益处

尽管ABMR活动在停药后复发，但分子分析带来了另一个令人惊喜的发现：Felzartamab似乎对移植肾的长期损伤具有积极影响。

研究人员关注了一系列反映肾脏损伤和修复的分子评分，这些评分在之前的研究中被证明与移植肾的预后密切相关。他们发现，在为期52周的研究期间，Felzartamab治疗组患者的损伤-修复相关基因集（如IRRAT30、IRITD3、IRITD5等）评分随时间变化的斜率是负的，而安慰剂组患者的斜率是正的。这有力地证明，与安慰剂相比，Felzartamab治疗似乎延缓了移植肾的分子损伤进展。

更重要的是，即使在ABMR分子活动已经复发的第52周，Felzartamab治疗组患者的损伤评分仍然低于第24周，也低于基线（虽然差异不具有统计学意义）。这种损伤信号的持续缓解或改善，发生在治疗结束后，提示Felzartamab可能带来了一种滞后的、对肾脏实质的保护作用。这或许解释了为什么在之前的临床试验中观察到Felzartamab治疗组有eGFR（估算肾小球滤过率，反映肾功能）趋于稳定的趋势，尽管未能达到统计学显著性。

基因层面分析进一步支持了这一发现。到第52周时，许多在基线时因ABMR或急性肾损伤而被抑制的正常肾脏细胞基因，在Felzartamab组中表达得到了恢复或增加，这预示着肾脏可能在损伤中得到了恢复。同时，大量与损伤反应相关的基因表达在第52周出现了下降，提示损伤过程得到了缓解。

分子证据带来的启示与未来

这项研究通过前所未有的分子细节，为我们理解Felzartamab在ABMR中的作用提供了宝贵视角。

作用机制：Felzartamab能强力抑制ABMR的分子活动，这主要体现在对IFNy诱导基因和NK细胞表达基因的压制上，这支持了药物通过影响NK细胞来发挥作用的机制。对内皮细胞相关的ABMR阶段性基因影响较小，也符合这些变化反映慢性的、更难逆转的损伤阶段的特点。

疗效与复发：治疗期间的分子抑制效果非常显著且普遍，但在停药后高比例复发是必须面对的问题。这提示ABMR是一种顽固的疾病，可能需要更长期的治疗或联合其他药物。分子检测在评估治疗反应和早期发现复发方面显示出比组织学更高的敏感性。

潜在的长期益处： 最令人鼓舞的是，Felzartamab似乎能够改善或延缓移植肾实质的损伤进程，这种益处甚至在停药后ABMR活动复发时仍然存在。这为药物的长期价值提供了新的证据，暗示即使不能永久清除ABMR，控制其活动一段时间也可能为肾脏赢得宝贵的恢复和生存时间。

这项研究虽然样本量较小，使用了特定的微阵列技术，存在一定的局限性，但它为未来更大型的临床试验和Felzartamab的优化使用指明了方向。我们期待未来的研究能够探索更长的治疗疗程、不同的剂量方案，或者将Felzartamab与其他药物（如靶向B细胞或浆细胞的药物）联合使用，以期实现更持久的ABMR抑制，并最终改善移植肾的长期预后。

总的来说，Felzartamab是治疗ABMR的一种有前途的新药。它在分子层面上有效抑制了ABMR活动，并展现出令人惊喜的对肾脏损伤的长期缓解潜力。尽管停药后存在复发风险，但这项研究提供的分子洞察将极大地帮助我们设计更明智的治疗策略，最终希望能让更多的肾移植患者能够长期拥有一个健康的移植肾！

参考文献

Diebold M, Gauthier PT, Mayer KA, Mackova M, Hinze C, Chang J, Patel UD, Schütz E, Jilma B, Schrezenmeier E, Budde K, Böhmig GA, Halloran PF. Effect of felzartamab on the molecular phenotype of antibody-mediated rejection in kidney transplant biopsies. Nat Med. 2025 Apr 29. doi: 10.1038/s41591-025-03653-3. Epub ahead of print. PMID: 40301559.

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来源：生物探索一点号1