细胞外基质（ECM）对上皮-间充质转化（EMT）作用影响解析

摘要：上皮-间充质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，简称EMT）是一种生物学过程具体指上皮细胞失去极性及细胞间黏附特性，转化为具有迁移和侵袭能力的间充质样细胞的过程。这一现象广泛参与胚胎发育、组织修复、癌症转移和纤维化疾病。

上皮-间充质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，简称EMT）是一种生物学过程具体指上皮细胞失去极性及细胞间黏附特性，转化为具有迁移和侵袭能力的间充质样细胞的过程。这一现象广泛参与胚胎发育、组织修复、癌症转移和纤维化疾病。

分类

Type 1 EMT（生理性）：胚胎发育（如神经嵴细胞迁移、心脏瓣膜形成）和器官发生中的正常过程。

Type 2 EMT（病理性）：组织修复和纤维化（如肾纤维化、肺纤维化），由慢性炎症或损伤触发。

Type 3 EMT（癌症相关）：肿瘤细胞通过EMT获得侵袭性，促进转移和耐药性，是癌症恶性进展的关键步骤

The main molecular pathways involved in the induction of EMT

细胞外基质

细胞外基质（Extracellular Matrix, 简称ECM）是细胞外环境中的非细胞成分，主要由蛋白质和多糖组成，如胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白等。它不仅为细胞提供结构支持，还参与细胞信号传导、细胞迁移、增殖和分化等过程。ECM对EMT具有重要调控作用

具体如下：

物理特性影响

硬度

细胞外基质的硬度可以模拟体内不同组织的力学环境。在较硬的细胞外基质上，上皮细胞更容易发生EMT。例如，肿瘤组织中的细胞外基质硬度通常比正常组织高，这种硬度的增加会激活细胞内的力学信号通路，如Rho - ROCK信号通路。激活后的信号通路会引起细胞骨架的重排，使细胞的形态发生改变，从上皮细胞的鹅卵石样形态转变为间充质细胞的梭形形态，同时促进与EMT相关的转录因子（如Snail、Slug、Twist等）的表达，从而诱导EMT的发生。

拓扑结构

细胞外基质的拓扑结构，如纤维的排列方向、孔隙大小等，也会影响EMT。规则排列的纤维可以引导细胞的迁移方向，并且为细胞提供了一种类似于体内组织的物理线索。当细胞感知到这种物理线索时，会激活相应的信号通路，促进细胞的运动和表型转变。例如，在具有定向纤维结构的细胞外基质上，上皮细胞更容易发生极性改变和迁移，进而诱导EMT。

核心蛋白

MMP蛋白

MMP蛋白，即基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases），是一个蛋白酶家族，在（ECM）的降解和重塑中起着关键作用。MMP参加细胞外基质代谢，可以降解多种 ECM 成分，在组织的发育、形态发生、创伤修复等生理过程中，对 ECM 的重塑起着关键作用。例如，在胚胎发育过程中，MMPs 参与组织器官的形成和形态塑造，通过降解 ECM 为细胞的迁移和增殖创造空间。

胶原蛋白

胶原蛋白是细胞外基质中最主要的成分之一，不同类型的胶原蛋白对EMT有不同的影响。例如，Ⅰ型胶原蛋白可以与细胞表面的整合素受体结合，激活下游的信号通路，如FAK - PI3K - AKT信号通路。该信号通路的激活可以促进细胞的存活、增殖和迁移，同时上调EMT相关转录因子的表达，从而诱导EMT。此外，Ⅲ型胶原蛋白也在一些研究中被发现与肿瘤细胞的EMT和转移能力相关。

纤连蛋白

纤连蛋白是一种多功能的细胞外基质蛋白，它可以与细胞表面的多种受体结合，包括整合素受体。纤连蛋白与整合素的相互作用可以激活细胞内的信号级联反应，如ERK和JNK信号通路。这些信号通路的激活可以调节细胞的黏附、迁移和增殖，并且促进EMT相关基因的表达。在肿瘤微环境中，纤连蛋白的表达增加与肿瘤细胞的EMT和转移密切相关。

层粘连蛋白

层粘连蛋白主要存在于基底膜中，对维持上皮细胞的极性和稳定性起着重要作用。然而，在某些情况下，层粘连蛋白的特定亚型或其降解产物可以诱导EMT。例如，LAMA5的降解产物可以激活细胞内的信号通路，导致上皮细胞失去极性和细胞间连接，进而发生EMT。

相关信号通路

整合素信号通路

细胞通过整合素受体与细胞外基质相互作用，整合素与细胞外基质成分结合后会发生聚集和激活，招募细胞内的多种信号分子，形成黏着斑。黏着斑可以激活一系列下游信号通路，如FAK - Src信号通路，该信号通路可以调节细胞的黏附、迁移和存活，并且通过影响EMT相关转录因子的活性来诱导EMT

PI3K/AKT通路

PI3K/AKT通路是整合素介导的外-内信号通路的下游。它们被整合素的聚集和随后的FAK 等接头蛋白激活，在调节胃肠道癌中细胞存活、增殖和耐药性中发挥重要作用。蛋白质组学分析表明，ECM/PI3K-AKT通路对抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗的耐药性之间存在相关性。COL8A1、COL1A1和COL5A2等胶原蛋白通过调节PI3K/AKT通路，驱动胃肠道肿瘤进展和对吉西他滨和免疫治疗的耐药性。其他ECM成分，如ECM1和基质重塑相关5（MXRA5），通过PI3K/AKT/mTOR通路促进EMT。此外，琥珀酰化诱导的FBN1积累与整合素β3和β5在胃癌细胞上相互作用，导致TGF-β1和随后的PI3K/AKT通路，从而促进肿瘤增殖

生长因子信号通路

细胞外基质可以结合和储存多种生长因子，如转化生长因子 - β（TGF - β）、表皮生长因子（EGF）等。当细胞外基质发生降解或重塑时，这些生长因子会被释放出来并与细胞表面的受体结合，激活相应的信号通路。以TGF - β为例，它可以激活Smad信号通路，促进EMT相关转录因子的表达，同时抑制上皮细胞标志物的表达，从而诱导EMT