摘要：很多因素引起细胞衰老，例如致癌激活，抗癌治疗，或病毒感染，导致癌基因诱导衰老（oncogene-induced senescence，OIS），治疗诱导衰老（therapy-induced senescence，TIS），或病毒诱导衰老（ virus-indu

很多因素引起细胞衰老，例如致癌激活，抗癌治疗，或病毒感染，导致癌基因诱导衰老（oncogene-induced senescence，OIS），治疗诱导衰老（therapy-induced senescence，TIS），或病毒诱导衰老（ virus-induced senescence， VIS），而端粒的逐渐缩短会导致最终生长停滞，被称为复制性衰老（replicative senescence，RS）。

在某些条件下，衰老的细胞可能会恢复增殖，产生衰老逃逸（senescence escape）。如果肿瘤细胞逃离衰老，可能获得更强的增殖能力（如下图）。

Escape from senescence boosts tumour growth，Nature. 2018 Jan 4;553(7686):37-38

衰老逃逸

早在20多年前，多个实验室就公开报道了衰老逃逸现象。

Beausejour, C.M., A. Krtolica, F. Galimi, M. Narita, S.W. Lowe, P. Yaswen, and J. ´ Campisi. 2003. Reversal of human cellular senescence: Roles of the p53 and p16 pathways. EMBO J. 22:4212–4222. https://doi.org/10.1093/emboj/cdg417

Roberson RS, Kussick SJ, Vallieres E, et al. Escape from therapy-induced accelerated cellular senescence in p53- lung cancer cells and in human lung cancers. Cancer Res 2005; 65: 2795–2803.

Elmore LW, Di X, Dumur C, et al. Evasion of a single-step, chemotherapy-induced senescence in breast cancer cells: implications for treatment response. Clin Cancer Res 2005; 11: 2637–264

衰老逃逸：进入衰老程序的细胞，通过调节衰老控制基因，最终重新进入细胞周期，继续增殖。

因而这部研究的重点是衰老控制基因：p53/p21, p16/Rb, Suv39h1, CDK4, JMJD2C, H3R9, Myc等。

Int. J. Mol. Sci. 2021

德国著名大学Charité医学院Maja Milanovic等在Nature发表论文，阐明肿瘤细胞可以对细胞衰老进行重编程，获得干细胞特性，从而进行自我更新，增殖，逃逸衰老。原因是衰老机制的关键信号成分，如p16INK4a、p21CIP1和p53，以及组蛋白H3K9me3，也是干细胞功能的关键调节因子。（doi.org/10.1038/nature25167）

J Exp Med. 2024

在Cancer Cell上，Yong Yu等发现h3k9me3活性去甲基化酶如LSD1或JMJD2C可使癌基因诱导的细胞衰老失败。靶向H3K9去甲基化酶通过恢复衰老来阻断黑色素瘤的生长。

Cancer Cell.2018

除了逃离衰老，还可以绕开衰老

有些细胞先天衰老缺陷（永生，即无限期分裂的能力）。衰老触发因素不会引起衰老和相关的表观基因组重构，因此这群细胞可以绕过衰老（“从不衰老”）。

对癌基因Ras或Braf，细胞通常会发生衰老，但是如果必须的的衰老位点如p53或INK4a/ARF缺陷，或者过表达H3K9去甲基化酶JMJD2C，细胞会绕过衰老而永生，形成肿瘤。

J. Exp Med. 2024

Papavassiliou, K.A.; Sofianidi, A.A.; Gogou, V.A.; Anagnostopoulos, N.; Papavassiliou, A.G. P53 and Rb Aberrations in Small Cell Lung Cancer (SCLC): From Molecular Mechanisms to Therapeutic Modulation. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 2479. https://doi.org/10.3390/ ijms25052479

Roger, L.; Tomas, F.; Gire, V. Mechanisms and Regulation of Cellular Senescence. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13173. https://doi.org/ 10.3390/ijms222313173

Milanovic, M., D.N.Y. Fan, D. Belenki, J.H.M. Dabritz, Z. Zhao, Y. Yu, J.R. ¨ Dorr, L. Dimitrova, D. Lenze, I.A. Monteiro Barbosa, et al. 2018. ¨ Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness. Nature. 553:96–100. https://doi.org/10.1038/nature25167

Yu, Y., K. Schleich, B. Yue, S. Ji, P. Lohneis, K. Kemper, M.R. Silvis, N. Qutob, E. van Rooijen, M. Werner-Klein, et al. 2018. Targeting the senescenceoverriding cooperative activity of structurally unrelated H3K9 demethylases in melanoma. Cancer Cell. 33:322–336.e8. https://doi.org/10 .1016/j.ccell.2018.01.002

Reimann M, Lee S, Schmitt CA. Cellular senescence: Neither irreversible nor reversible.J Exp Med. 2024 Apr 1;221(4):e20232136. doi: 10.1084/jem.20232136.

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来源：医脉通风湿汇一点号