摘要：银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其发病机制复杂，涉及免疫系统失调和炎症。既往研究表明，代谢异常（如血糖、血脂、氨基酸代谢异常等）与银屑病的发展和发生密切相关，但还尚不明确氨基酸代谢异常在银屑病发病中的具体机制。在此背景下，国内学者利用转录组数据、全基因组关

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其发病机制复杂，涉及免疫系统失调和炎症。既往研究表明，代谢异常（如血糖、血脂、氨基酸代谢异常等）与银屑病的发展和发生密切相关，但还尚不明确氨基酸代谢异常在银屑病发病中的具体机制。在此背景下，国内学者利用转录组数据、全基因组关联研究(GWASs)数据和单细胞数据对银屑病患者皮肤病变与氨基酸代谢途径的变化进行了全面分析。该研究成果近期发表于Experimental Dermatology。医脉通对其部分内容进行摘选，与各位读者共飨。

研究亮点

揭示氨基酸代谢异常与银屑病的病理特征密切相关；

明确氨基酸代谢在银屑病发病机制和潜在治疗靶点中的关键通路；

苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸代谢途径的激活提示银屑病经生物治疗后预后较好；

明确银屑病中氨基酸代谢异常的关键基因。

研究设计

研究人员利用转录组数据、全基因组关联研究(GWASs)数据和单细胞数据对银屑病患者氨基酸代谢途径的变化进行分析。在基因表达综合(GEO)数据库检索获取基因表达数据和与之匹配的临床信息。MRstudy数据集从GWASs数据库中检索获得。利用Seruate软件包对原始文章中确定的标记基因和相关单细胞数据进行降维和聚类处理。随后，使用scMetabolism软件包对氨基酸代谢通路进行评分，以进行差异分析。所有统计学分析均通过R软件。

研究结果

01 银屑病皮肤氨基酸代谢变化

从WikiPathway数据库中提取与氨基酸代谢相关的基因，形成一个基因集，并分析33名银屑病患者（银屑病组）和21名健康对照者（对照组）的皮损皮肤的转录组数据(GSE14905数据集)。利用ssGSEA算法对每个样本的氨基酸代谢进行评分，并比较银屑病组和对照组之间的得分。结果显示，银屑病皮损部位氨基酸代谢出现显著变化。进一步探索可能涉及到的氨基酸种类。结果显示，与健康对照组相比，皮损部位11条氨基酸通路明显失调(图1)。

图1 银屑病病变组与健康对照组氨基酸代谢途径的比较

注：经统计分析，灰色表示无显著差异，红色表示通路激活，蓝色表示通路抑制。数据来源于GSE14905，其中21例健康对照样本和33例银屑病样本。

对上述异常通路做进一步聚类分析，结果显示，异常通路与银屑病的激活和抑制均相关。

激活途径包括

苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成

苯丙氨酸的代谢

精氨酸的生物合成

精氨酸和脯氨酸的代谢

组氨酸的代谢

谷胱甘肽代谢

半胱氨酸和蛋氨酸的代谢

抑制途径包括：

膦酸盐和膦酸盐代谢

甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢

缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解

硒化合物代谢（图2）

图2 与健康对照组相比，发生激活或抑制的氨基酸代谢途径

注：数据来源于GSE14905，涉及21例健康对照样本和33例银屑病样本。

02 生物制剂对银屑病皮损部位

氨基酸代谢的调节作用

依那西普，乌司奴单抗和司库奇尤单抗，分别特异性靶向TNF-α、IL-12/23和IL-17A受体。使用ssGSEA评分进行差异分析，结果显示：依那西普治疗12周后，5条通路被激活，7条通路被抑制。乌司奴单抗治疗12周后，4条通路被激活，9条通路被抑制。司库奇尤单抗治疗12周后，1条通路被激活，9条通路被抑制，提示不同生物制剂治疗后，银屑病皮损处氨基酸代谢发生了显著的恢复性变化。

图3 三种生物制剂治疗后银屑病病变中氨基酸代谢途径的变化

注：依那西普和乌司奴单抗的数据来自GSE117239，分别有29个和42个银屑病样本。司库奇尤单抗数据来自GSE201827，共38份银屑病样本。

03 不同生物制剂对氨基酸代谢通路的影响

为了进一步阐明生物治疗对银屑病皮损局部氨基酸代谢的影响，对比了依那西普、乌司奴单抗和司库奇尤单抗治疗12周前后皮损处的转录数据情况。虽然各种药物对皮损处转录的改变有一定差异，但与对照组相比共发现有8条异常通路被逆转（图4），其中6条通路在三种生物制剂治疗后均表现出一致的变化，而各有1条通路在依那西普和司库奇尤单抗治疗后未表现出显著变化，提示这些通路可能是不同生物制剂在氨基酸代谢中发挥作用的共同靶点（表1）。

图4 三种生物制剂对银屑病皮损处不同氨基酸通路的影响

表1 8种氨基酸通路的ID与具体名称

值得注意的是，病变中异常的三条氨基酸代谢途径(谷胱甘肽代谢、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢以及硒化合物)在三种生物治疗后未发生变化。这表明，尽管治疗后皮肤病变消退，临床症状消失，但异常氨基酸代谢途径并未完全改善，并可能导致银屑病复发。提示，即便生物制剂具有良好的疗效，但可能依然也无法完全根除银屑病。

04 氨基酸异常代谢与银屑病发病和病理特征的关系

研究人员通过孟德尔随机化分析验证了上述氨基酸代谢异常与银屑病发病之间的关系。结果显示，与银屑病风险相关的氨基酸包括,异亮氨酸(OR = 4.024, 95% CI: 1.214-13.333;p= 0.023)，支链氨基酸总浓度(OR = 3.125, 95% CI: 1.295-7.541;p = 0.011)和精氨酸(OR = 1.035, 95% CI: 1.007-1.065;p = 0.015)；酪氨酸与关节型银屑病相关(OR = 1.337, 95% CI: 1.013-1.765;p= 0.04)。

收集银屑病特有的8条通路的数据，包括角质形成细胞增殖和分化通路，Th17细胞分化通路，以及作为阳性参考的IL-17，IL-22，IL23，TNF-α通路，以分析氨基酸代谢异常与银屑病病理特征的关系。结果显示，酪氨酸相关通路与IL-17、IL-22、IL-23、TNF-α、Th17分化和增殖通路呈正相关。此外，精氨酸相关通路与角质形成细胞增殖分化、Th17分化、IL-22通路和TNF-α通路呈正相关，而支链氨基酸相关通路与Th17分化和TNF-α通路呈负相关（图5）。

图5 异常氨基酸通路与银屑病特征性通路的相关性分析

注：红色表示正相关，蓝色代表负相关。

上述结果提示支链氨基酸、酪氨酸和精氨酸代谢与银屑病的发生有因果关系，并可能通过促进角质形成细胞的增殖和分化或免疫相关途径发挥关键作用。

05 生物制剂对银屑病关键通路的影响

为进一步了解生物制剂治疗银屑病过程中这些关键通路的动态变化，研究人员对接受司库奇尤单抗治疗的14银屑病患者的转录组数据进行分析，收集五个不同时间点ssGSEA评分的变化，结果显示，

根据司库奇尤单抗治疗12周后PASI评分下降的中位数，将患者分为高反应组(HR)和低反应组(LR)。将与酪氨酸、精氨酸和支链氨基酸相关的6条代谢途径作为自变量，经单因素和多因素logistic回归分析后发现，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成途径（酪氨酸代谢途径）影响疗效的独立危险因素(OR=1.52, 95% CI: 1.02-2.25, p=0.039)，该生物合成途径激活提示银屑病经治疗后预后良好。

06 银屑病皮肤病变氨基酸代谢途径的细胞特异性

鉴于不同的皮肤细胞类型（包括表皮角质形成细胞、血管内皮细胞、免疫细胞和真皮基质细胞）在银屑病的发生发展中起着不同的作用，研究人员通过使用单细胞分析，进一步探索银屑病皮损处的氨基酸代谢途径的细胞特异性。结果显示，异常激活的精氨酸代谢主要表现在皮肤的角质形成细胞、间充质细胞和神经样细胞中。同时，角化细胞、间质细胞和神经样细胞中也表现出异常激活的精氨酸和脯氨酸代谢。此外，角质形成细胞、免疫细胞、内皮细胞、间质细胞和神经样细胞中，异常激活的苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成也很明显。最后，皮肤的表皮细胞、免疫细胞、内皮细胞和神经样细胞中，异常激活的缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解也有突出表现。

07 银屑病发病相关氨基酸代谢途径的关键基因

研究人员对8条氨基酸代谢通路中的基因进行筛选，以期对氨基酸代谢异常的关键基因有更全面的认识。在使用Lasso回归分析、STRING网站分析和Cytohubba工具分析后发现，与银屑病特异性蛋白组学相比，以下5个关键基因（ALDH2、GOT2、GPT、BCAT2和PSAT1）与银屑病发病相关。

研究结论

本研究增强了对氨基酸代谢在银屑病发病机制中作用的理解，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

参考文献：

Miao H, Bai Y, Shen S, et al. Biological agent exerts therapeutic effects by reversing abnormalities in amino acid metabolic pathways in psoriasis. Exp Dermatol. 2024 Mar;33(3):e15059. doi: 10.1111/exd.15059. PMID: 38532578.

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来源：医脉通风湿汇一点号