*仅供医学专业人士阅读参考摘要：Menin抑制剂是急性白血病治疗的新型药物，主要靶向menin和KMT2A/MLL蛋白的相互作用。在KMT2A重排（KMT2Ar）的急性白血病中，这种相互作用是白血病发生的关键驱动因素。此外，NPM1突变和其他异常的白血病也通过这一机制导致HOXA9和MEIS
ASH摘要速递
撰文 | 医学界报道组Menin抑制剂是急性白血病治疗的新型药物，主要靶向menin和KMT2A/MLL蛋白的相互作用。在KMT2A重排（KMT2Ar）的急性白血病中，这种相互作用是白血病发生的关键驱动因素。此外，NPM1突变和其他异常的白血病也通过这一机制导致HOXA9和MEIS1过表达。目前已有的临床研究显示，menin抑制剂不仅在单药治疗中展现出明显的临床活性，同时联合BCL2抑制剂治疗时还具有一定的协同作用，为预后较差的复发/难治性（R/R）急性白血病患者带来了新的治疗选择。
2024年美国血液学会（ASH）年会将于2024年12月7日-10日召开，多项聚焦menin抑制剂重磅研究将于会上公布最新结果，本文精选部分研究，以飨读者。
摘要号：211
KMT2Ar在急性白血病中发生率≤10%，患者的预后较差，menin-KMT2A融合蛋白的相互作用是白血病发生的关键驱动因素之一。Ⅱ期AUGMENT-101研究评估了口服menin抑制剂Revumenib治疗急性白血病的疗效和安全性，是迄今最大规模的针对R/R KMT2Ar急性白血病的靶向治疗研究。
研究共纳入116例患者，其中82%为急性髓系白血病（AML），18%为急性淋巴细胞白血病（ALL）或混合表型急性白血病（MPAL）。患者的中位年龄为35.5岁，24%的患者
在97例疗效可评估的患者中，完全缓解或部分血液学恢复的完全缓解（CR+CRh）率为23%（95% CI：15%-32%），中位缓解持续时间（DoR）为6.4个月。复合完全缓解（CRc）率为42%，总缓解率（ORR）为64%。18例CR+CRh患者中11例（61%）达到微小残留病灶（MRD）阴性。62例获得缓解的患者中21例（34%）随后进行了HSCT，其中9例患者移植后继续使用revumenib维持。
安全性方面，91%的患者出现≥3级治疗期间不良事件（TEAE），54%出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。常见严重不良事件（SAE）包括发热性中性粒细胞减少（39%）、贫血（20%）、血小板降低（16%）、分化综合征（15%）、中性粒细胞降低（15%）和白细胞降低（15%）。14%的患者因TEAE停药，5%因TRAE停药，16%出现致死性TEAE，3%出现致死性TRAE。研究结果显示revumenib在该类预后不良患者中可诱导持久缓解，为部分患者提供HSCT机会，且安全性可控。
摘要号：213
过表达的HOXA9和MEIS1由menin和KMT2A/MLL相互作用驱动，这种情况在KMT2Ar、NPM1突变（NPM1m）及其他异常的白血病中都存在。该I/II期研究报告了menin抑制剂enzomenib（DSP-5336）治疗R/R 急性白血病患者的疗效及安全性。
该研究共纳入81例患者，A组31例（不使用强效CYP3A4抑制剂抗真菌药物），B组50例（使用强效CYP3A4抑制剂抗真菌药物）。患者的中位年龄为60岁（范围为20岁-89岁），56.8%为女性，93.8%为AML。患者的中位既往治疗线数为3（范围为1-9），28.4%接受过HSCT，77.8%使用过维奈克拉，7.4%使用过menin抑制剂。50.6%患者为KMT2Ar，24.7%为NPM1m。Ⅰ期研究中，enzomenib剂量从40mg BID递增至300mg BID（n=81），未观察到剂量限制性毒性（DLT）。常见TRAE（≥10%）包括呕吐（14.8%）和恶心（13.6%）。所有TEAE（≥20%）包括恶心（39.5%）、呕吐（29.6%）、发热性中性粒细胞减少、腹泻、低钾血症（各22.2%）、食欲减退和头痛（各21%），无治疗相关死亡。在既往未接受过menin抑制剂治疗的患者中，22例KMT2Ar患者的ORR为59.1%，CR+CRh率为22.7%，13例NPM1m患者的ORR为53.8%，CR+CRh率为23.1%。研究显示enzomenib在R/R KMT2Ar和NPM1m 急性白血病患者中展现出良好的耐受性和有前景的单药活性。摘要号：216
KMT2Ar或NPM1m白血病对BCL2抑制具有高度敏感，且既往研究显示双重抑制Bcl-2和menin可在该类白血病模型中显示出协同作用。基于此，该I/II期研究评估了revumenib、维奈克拉和ASTX727（cedazuridine+地西他滨）三药口服联合方案（SAVE方案）在R/R AML患者中的疗效及安全性。研究共纳入26例患者，Ⅰ期研究共12例（每个剂量水平6例），Ⅱ期共14例。患者的中位年龄为35岁（范围为12岁-79岁）。42%的患者为KMT2Ar，38%为NPM1m，20%为NUP98重排（NUP98r），15%有髓外病变（EMD）。患者的中位既往治疗线数为3（范围为1-5），65%使用过维奈克拉，42%接受过HSCT，2例患者既往使用过menin抑制剂。安全性分析中，常见TEAE包括QT延长（58%）、转氨酶升高（54%）、发热性中性粒细胞减少（46%）、高磷血症（46%）、恶心（42%）。常见（>20%）≥3级TEAE为发热性中性粒细胞减少（46%）和肺部感染（42%）。≥3级TRAE包括血小板减少（12%）、中性粒细胞减少（8%）、QT延长（8%）和分化综合征（4%）。所有患者的ORR为88%（23/26例）。CR/CRh率为58%（15例），其中CR率为46%（12例），CRh率为12%（3例），部分血小板恢复的完全缓解（CRp）率为12%（3例），部分缓解（PR）率为4%（1例）。CR/CRh患者中93%（13/14例）达MRD阴性。46%的患者后续接受HSCT，3例移植后使用revumenib维持。研究结果显示SAVE方案在KMT2Ar、NPM1m或NUP98r的R/R AML患者中可获得较高缓解率。小 结三项研究的结果表明，menin抑制剂无论是单药还是联合用药都可为预后较差的R/R急性白血病患者带来较高的缓解率，且安全性可控，主要AE包括血液学毒性、发热性中性粒细胞减少和分化综合征，未来在扩大适应证和优化联合策略方面仍可进一步探索，或能成为该类患者人群新的治疗选择。
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来源：医学界影像频道
