摘要：2025年4月，同济大学医学院泌尿肿瘤研究所姚旭东教授、杨斌副教授、郝亚娟助理研究员及其团队硕士生金承启在《Biochemical Pharmacology》在线发表题为《NUF2 activated by YY1 promotes prostate canc
2025年4月，同济大学医学院泌尿肿瘤研究所姚旭东教授、杨斌副教授、郝亚娟助理研究员及其团队硕士生金承启在《Biochemical Pharmacology》在线发表题为《NUF2 activated by YY1 promotes prostate cancer malignancy via p38/ MAPK signaling axis and serves as a therapeutic target》的研究论著。该研究聚焦于前列腺癌发生发展的分子机制研究，阐述了YY1-NUF2-p38/MAPK信号轴在前列腺癌发生发展中的关键作用，为前列腺癌的精准诊疗提供了重要理论依据。
研究背景
前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是男性泌尿生殖系统中最为常见且致死率较高的恶性肿瘤之一，尽管已有大量研究探讨了其发生发展机制，其具体的致病机制仍未得到完全阐明。 NUF2作为NDC80复合体的核心组分，在有丝分裂与减数分裂过程中对染色体精确分离起关键作用，研究表明，NUF2在乳腺癌、肝癌、胃癌及肾透明细胞癌等多种肿瘤中高表达，且与不良预后显著相关，但其在前列腺癌中的作用尚未明确。综上，本研究旨在系统阐明YY1-NUF2-p38/MAPK信号轴在前列腺癌进展中的关键作用，同时首次提出Fisetin作为靶向NUF2的小分子抑制剂为临床前列腺癌治疗提供了新策略，提示NUF2可作为前列腺癌预后评估的潜在生物标志物及治疗干预的新靶点。
研究结果
1. NUF2在前列腺癌中高表达并与不良预后相关
首先，该研究通过对TCGA、GSE数据库分析、本中心临床样本验证，全面揭示了NUF2在前列腺癌中的高表达特征及其与临床病理特征和预后指标之间的显著关联。这些结果为NUF2作为前列腺癌预后生物标志物及治疗靶点的潜力提供了强有力的科学依据。
2. NUF2能够促进前列腺癌细胞的恶性进展
研究表明，相比较于正常前列腺上皮细胞RWPE-1，NUF2在前列腺肿瘤细胞系（DU145、PC3、LNCaP、22Rv1）中表达上调。随后构建慢病毒敲降稳转株，通过一系列细胞功能实验CCK-8、平板克隆、EdU、划痕、transwell、3D侵袭实验进行检测，发现NUF2在促进前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭中起着至关重要的作用。这一发现为NUF2作为潜在治疗靶点在前列腺癌治疗中的应用提供了新的理论依据。
3. NUF2促进前列腺癌在体内的生长和转移
前期我们在体外前列腺癌细胞层面对 NUF2 的促癌能力进行了验证与讨论， 为了更全面的了解 NUF2 在前列腺癌发生发展中发挥的作用，我们开展了小鼠动物实验来验证NUF2对前列腺癌体内的生长和转移中的作用。通过们建立了皮下异种移植裸鼠模型、尾静脉注射肺转移模型进行检测，并使用免疫组化对肿瘤切片进行染色，发现NUF2能够促进前列腺癌在体内的生长与转移。并考虑到临床上前列腺癌患者最常发生的转移是骨转移，因此，我们选择了3位发生骨转移患者的前列腺癌组织和3位未发生骨转移患者前列腺癌组织进行 NUF2 免疫组化染色来探究NUF2的表达差异。结果显示伴有骨转移的患者 NUF2 水平显著更高。并且通过构建类器官模型进一步验证，发现过表达NUF2能够显著促进类器官的生长。这些结果进一步证实了 NUF2 不仅在体外能够促进前列腺癌的恶性进展，而且在体内也具有相同的作用。为后续探索NUF2的分子机制打下了坚实的基础。
4. NUF2 通过抑制凋亡、加速细胞周期进程和促进肿瘤干性，促进前列腺癌的恶性进展
为了进一步探讨NUF2在前列腺癌增殖和转移中的潜在机制，我们深入研究了其对细胞凋亡、细胞周期进程及干性（stemness）的调控作用。通过流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期的变化，并利用球形形成实验以及极限稀释实验评估前列腺癌细胞的干性，以全面阐明NUF2的功能。总之，本研究揭示了NUF2在前列腺癌中的重要生物学功能。NUF2通过抑制细胞凋亡、加速细胞周期进程，并增强肿瘤细胞的干性，显著促进了前列腺癌细胞的恶性进展。
5. YY1转录激活NUF2并促进前列腺癌细胞的恶性进展
近年来，转录因子在探索分子机制时广泛进入大众视野。转录因子在分子机制研究中的优势主要体现在其直接调控基因表达、整合信号通路、决定细胞命运、参与疾病机制、连接表观遗传调控、功能多样性以及技术支持的便利性等方面。这些优势使得转录因子成为揭示生命过程分子机制的核心研究对象。我们首先通过三个在线数据库（PROMO、 JASPAR 和GTRD）对 NUF2的上游转录因子进行筛选，最终交集分析揭示了唯一的潜在转录因子YY1。并通过Chip-seq、构建siRNA、双荧光素酶检测报告对其进行了验证。通过回补实验验证了YY1与NUF2的上下游关系。总之，YY1通过直接结合NUF2启动子区域，调控NUF2的表达，进而影响前列腺癌的恶性进展。
6. NUF2通过招募p38激活p38/MAPK信号通路
上述我们探究了NUF2 的上游调控机制，随后为了更加深入了解NUF2在前列腺癌恶性进展中的分子机制，我们在DU145细胞系中利用shRNA敲低NUF2，并对其转录组进行RNA测序分析、Western blot、银染以及Co-IP，探究NUF2下游通路。研究表明，NUF2通过招募p38蛋白互作，促进p38的磷酸化，从而激活了p38/MAPK信号通路。
7. 临床转化：Fisetin 通过抑制NUF2/p38/MAPK 轴在体内外抑制前列腺癌的进展
上述研究结果揭示了NUF2在前列腺癌细胞进展中的关键作用。因此，靶向NUF2的药物有望成为前列腺癌治疗中的潜在有效策略。为验证这一假设，我们旨在筛选靶向NUF2的小分子抑制剂，并进一步评估其在临床前研究中的潜力。我们通过Pubchem数据库筛选出NUF2小分子抑制剂非瑟酮（fisetin），并通过一系列体内体外实验加以验证。研究表明，非瑟酮作为靶向NUF2的小分子抑制剂，通过下调NUF2表达并抑制p-p38的活化，能够显著抑制前列腺癌的进展，具有作为潜在靶向药物的巨大应用潜力。
研究总结
本研究系统揭示了NUF2在前列腺癌恶性进展中的核心调控作用。通过多组学分析发现，NUF2在前列腺癌组织中呈现显著高表达特征，且其表达水平与患者不良临床预后及肿瘤病理分级呈显著正相关。在分子机制层面，研究首次阐明NUF2的异常转录受上游转录因子YY1的精准调控，并揭示其通过特异性结合p38 蛋白，促进p38蛋白的磷酸化，从而激活p38/MAPK信号轴，通过抑制细胞凋亡和加速细胞周期进展驱动前列腺癌恶性进展。此外，NUF2还在前列腺癌的肿瘤干性维持中发挥重要作用，提示其可能通过调节细胞的干性特征促进肿瘤侵袭。在转化医学层面，本研究首次报道天然黄酮类化合物非瑟酮（fisetin）可通过靶向 NUF2/p38/MAPK 信号轴，显著抑制前列腺癌体内外增殖及转移进程。综上所述，本研究创新性地构建了"YY1-NUF2-p38/MAPK"分子调控轴，系统阐明了NUF2在前列腺癌发生发展中的关键作用，揭示了其作为新型预后生物标志物和治疗靶点的双重价值，为前列腺癌的精准诊疗提供了重要理论依据。
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科
