摘要：2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，中国原研HER2 抗体偶联药物瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）携HORIZON-Lung研究最新数据重磅亮相：ORR 74.5%，中位PFS 11.5个月，ILD发生率仅8.5%，刷新全球同类研究记录。
编者按：2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，中国原研HER2 抗体偶联药物瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）携HORIZON-Lung研究最新数据重磅亮相：ORR 74.5%，中位PFS 11.5个月，ILD发生率仅8.5%，刷新全球同类研究记录。
瑞康曲妥珠单抗以“高效低毒”的完整数据链，重新定义HER2突变NSCLC治疗标准，标志着中国创新药即将从“跟跑”转向“领航”。我们特邀研究Leading PI陆舜教授，解读数据背后的科学逻辑与临床价值，以飨读者。
陆舜 教授
● 上海交通大学医学院附属胸科医院终身教授，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
● 博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，享受国务院特殊津贴,教育部-上海市 生物医药临床研究与转化协同创新主任
● 2024科睿唯安“全球高被引科学家名单”
● 中国抗癌协会肺癌专业委员会名誉主委
● 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
● DIA中国区顾问委员会前任主席
● 上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
● 中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
● 上海市医师协会肿瘤专科分会会长，专科规培组长
● 国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编。
● 第一负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
● 第一负责人获上海市科技进步一等奖。中国抗癌协会科技奖一等奖；中华医学科技奖二等奖，华夏医学科技奖二等奖；上海市医学科技奖一等奖；2021获上海交通大学校长奖;“药明康德生命化学研究奖”，2024获“DIA全球卓越奖”，仁心医者上海市杰出专科医师奖
Q1：在美国芝加哥举办AACR大会中，HER2突变NSCLC治疗领域又传喜讯，由您牵头开展的HORIZON-Lung研究更新随访数据，ORR达到74.5%，mPFS长达11.5个月，请您谈谈该结果对HER2突变NSCLC的治疗格局有何重要意义？
陆舜教授：非常开心能在AACR大会中与全球的同仁们分享HORIZON-Lung研究的最新成果，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）治疗既往经治的HER2突变晚期或转移性NSCLC中位随访时间达到14.2个月，IRC评估的ORR达到了74.5%，较柳叶刀肿瘤学期刊中报道的既往数据73.4%进一步提升，且刷新了全球同类研究的记录[1,2]。这一结果坚实地奠定了瑞康曲妥珠单抗作为HER2突变患者后线治疗的首选地位。亚组分析显示基线脑转移的患者，ORR高达87.5%，为脑转移患者带来了强效缓解的新选择；既往经过抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者同样取得令人欣喜的结果，ORR达到81.8%，提示抗HER2 TKI治疗后的患者仍能从瑞康曲妥珠单抗治疗中获益，使得临床治疗过程中有着更加丰富的选择。中位至缓解时间（TTR）仅为1.4个月，中位的靶病灶直径总和（SoD）退缩率达到了54%，显示出瑞康曲妥珠单抗快速缩瘤起效的特性[1]。
图1. HORIZON-Lung研究设计
图2. HORIZON-Lung研究更新肿瘤缓解情况
图3. HORIZON-Lung研究客观缓解率亚组分析
mPFS达到11.5个月，12个月的PFS率达到了48.6%。亚组分析显示，基线脑转移的患者中位PFS也达到了11.3个月，体现出脑转移患者能够从瑞康曲妥珠单抗中取得持久的肿瘤控制。既往经过抗HER2 TKI治疗的患者，中位PFS也达到了9.7个月。
图4. HORIZON-Lung研究IRC评估的PFS曲线与研究者评估的PFS曲线
图5. HORIZON-Lung研究PFS亚组分析
截至本次数据分析时，虽然中位随访时间已经达到14.2个月，但中位OS仍然尚不成熟，12个月的OS率达到了88.2%。
图6. HORIZON-Lung研究OS曲线
相较于同类进口抗HER2 ADC（DS-8201）在中国人群中开展的DESTINY-Lung05研究，HORIZON-Lung研究中位随访时间更长（14.2个月 vs. 9.8个月），有效率更高（IRC评估的ORR为74.5% vs. 58.3%），疾病控制时间更久，疗效数据更加稳健（IRC评估的中位PFS为11.5个月 vs. 未达到，研究者评估的中位PFS为12.5个月 vs. 10.8个月）[1,16]。
优异的疗效数据填补了中国HER2突变晚期NSCLC患者抗HER2治疗领域的空白，我相信未来瑞康曲妥珠单抗会成为临床医生治疗HER2突变NSCLC的利器，为患者带来长久的生存获益。
Q2：本次更新中瑞康曲妥珠单抗不良反应导致的停药率仅为2.1%，ILD发生率仅为8.5%，远低于同类药物。您认为其安全性优势源于哪些药物关键设计？
陆舜教授：在随访时间延长的情况下，因为患者药物暴露时间增长，通常我们会发现更多的药物不良反应。但在HORIZON-Lung研究中我们发现，中位随访时间从8.7个月延长至14.2个月，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）不良反应的发生谱和发生率并没有明显变化和增高，体现出了其卓越和稳定的药物安全性。
图7. HORIZON-Lung研究安全性数据更新
从药物研发设计角度来看，瑞康曲妥珠单抗能够实现“高效低毒”特性的原因主要有三个方面：
首先，毒素方面创新性地使用了更强载荷瑞泽替康，作为新一代拓扑异构酶I抑制剂，其细胞毒性IC50值更低，脂溶性与透膜性相较于DXd更强，潜在的旁观者杀伤效应更强。
图8. 瑞康曲妥珠单抗载荷瑞泽替康抗肿瘤活性与理化参数
其次，DAR值的设计是第二个亮点。DAR值指的是附着在单个单抗上的有效载荷分子的平均数量，瑞康曲妥珠单抗DAR值为6（DS-8201为8），临床前研究显示，同等剂量下瑞康曲妥珠单抗与DS-8201旁观者效应和抑瘤效应相当。DAR=6的设计，减少了毒素进入人体的总量，更贴合亚裔患者对化疗毒性的耐受阈值。在确保疗效的基础上兼顾了安全性，降低了潜在的不良反应发生率[3,4]。
最后，瑞康曲妥珠单抗的毒素在与连接子结合处，创新性地引入了手性环丙基结构，极大地提升了载荷与连接子结合后在血浆中的稳定性，21天血浆中载荷释放率
图9. 瑞康曲妥珠单抗与DS-8201体外血浆稳定性分析
独特的药物结构设计奠定了瑞康曲妥珠单抗“高效低毒”的特性，ORR高达74.5%，mPFS为11.5个月。更为关键的是安全性优势明显，在更长的随访时间下（SHR-A1811随访时间为14.2个月，DS-8201 5.4mg/kg剂量组中位随访时间为15.8个月），瑞康曲妥珠单抗不良反应导致的停药率仅为2.1%，显著低于DESTINY-Lung02研究中的14.9%；间质性肺病（ILD）发生率也仅为8.5%，同样显著低于DESTINY-Lung02研究中的14.9%，仅有1例3级ILD的发生。总之，本次临床研究数据印证了研发思路，瑞康曲妥珠单抗即将为中国HER2突变NSCLC带来了“高效低毒”新选择[1,2,6]。
Q3：基于当前数据，瑞康曲妥珠单抗是否可能改写HER2突变NSCLC的后线治疗策略？后续研究探索将如何推进？
陆舜教授：答案是显而易见的，HORIZON-Lung研究数据结果已远远超过传统的二线治疗数据ORR不足30%，mPFS低于6个月，为HER2突变NSCLC带来了显著的获益。基于该项研究[7-11]，瑞康曲妥珠单抗已经被国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA)纳入优先审评通道，即将获批上市，惠及中国HER2突变晚期NSCLC患者[12]。
不仅如此，好药应该先用。瑞康曲妥珠单抗拥有快起效，强缓解，长生存的特点，我相信不仅会改写HER2突变NSCLC的后线治疗策略，在一线治疗领域同样能为患者带来长久获益。目前，我们已启动一项多中心Ⅲ期临床试验（NCT06430437），旨在头对头比较瑞康曲妥珠单抗与含铂化疗联合免疫治疗在HER2突变NSCLC一线治疗中的疗效和安全性，期待该项Ⅲ期研究数据在未来的国际大会中公布。
此外，HER2变异的另外两种类型HER2扩增与HER2过表达不同于HER2突变，同样是患者预后较差的因素，HER2扩增人群占NSCLC比例约为2.4%~20%[13,15]，HER2过表达约占6%~35%[14]，这两类患者同样有着非常大的临床需求，所以我们也在开展一项Ⅱ期研究，旨在探索瑞康曲妥珠单抗单药或联合免疫治疗在这部分人群中的潜在价值。
Q4：中国原研ADC药物正快速崛起。您如何看待瑞康曲妥珠单抗对全球肺癌治疗生态的影响？
陆舜教授：本次的AACR大会中，ADC已经成为最受关注的治疗模式，占据本届大会的核心位置。在大会亮相的众多ADC成果中，中国ADC近乎占据半壁江山，体现出了中国在ADC治疗领域的强大实力。
瑞康曲妥珠单抗对于全球肺癌治疗生态的影响主要体现在两个层面：第一，科学层面。瑞康曲妥珠单抗作为恒瑞自主研发的ADC，验证了更强载荷（瑞泽替康DXh）+DAR值优化策略能够带来高效低毒的ADC药物，为中国乃至全球ADC的研发提供了新范式。第二，临床研究层面。瑞康曲妥珠单抗即将基于HORIZON-Lung研究的突破性成果获批上市，为既往经治的晚期或转移性HER2突变NSCLC患者提供创新治疗方案。此外，我们还在进行HER2突变一线治疗与HER2扩增/过表达后线治疗人群探索，希望为更多HER2变异患者带来疗效更加卓越、安全性更加可控、可及性更高的国产药物新选择。当然，如何布局开展国际多中心研究，让好的药物造福全球患者，真正做到中国创新，全球共享，也是当前我们更为关键的课题。
我期待瑞康曲妥珠单抗能够以此研究为契机，进一步向全球肺癌治疗领域拓展，也希望国产ADC能从“亮剑”到“称雄”，开创源自中国、造福世界的ADC治疗新时代。
参考文献
[1] Lu S, et al. AACR 2025
[2] Li Z, Wang Y, Sun YP, Si W, Lu S. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. The Lancet Oncology 2025.
[3] Ting. Z, et al. 2023 AACR LB031
[4] Ting. Z, et al. Research Square: doi.org/10.21203/rs.3.rs-3770094/v1
[5] Ogitani Y, et al. Clin Cancer Res (2016) 22 (20): 5097–5108.
[6] Pasi A. Janne, et al. 2024ASCO Poster 8543
[7] Cooper AJ,et al. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.[8] Mazieres J, et al. Annals of Oncology 27: 281–286, 2016 [9] Shepherd FA, et al. J Clin Oncol18:2095-2103, 2000. [10] Ioannis A Vathiotis et al.Cancers (Basel). 2023 Feb 17;15(4):1286. [11] Chu X, Qiang H, Xie M, et al. Cancer Immunol Immunother. 2022;71(7):1625-1631 [12] www.nmpa.gov.cn[13] Pollock NI, Grandis JR, Cin Cancer Res 2015;21:526-33;[14] Iqbal N, Iqbal N, Mol Biol Int 2014; 2014:852748[15] Shiwang Wen et al. Oncologist. 2019 Nov;24(11):e1070-e1081[16] Ying Cheng, et al. 2024 AACR. CT248
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来源：肿瘤瞭望