BTK抑制剂弄潮自免蓝海

摘要：BTK抑制剂通常用于治疗B细胞淋巴瘤，但最近也因其在治疗自身免疫性疾病多发性硬化症（MS）方面的潜力而备受关注。近期，赛诺菲BTK抑制剂tolebrutinib上市申请获FDA优先审评，用于治疗非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS），并延缓成人患者独立

文汪玲编译医药经济报

BTK抑制剂通常用于治疗B细胞淋巴瘤，但最近也因其在治疗自身免疫性疾病多发性硬化症（MS）方面的潜力而备受关注。近期，赛诺菲BTK抑制剂tolebrutinib上市申请获FDA优先审评，用于治疗非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS），并延缓成人患者独立于复发活动的残疾进展，PDUFA（处方药使用费法案）日期为2025年9月28日。如若获批，其将成为首款既能治疗nrSPMS，又能减缓残疾积累（与复发活动无关）的脑渗透性BTK抑制剂。

环顾MS赛道BTK抑制剂研发全局，大型制药公司处于领先地位。各家巨头呈现怎样的特征？

赛诺菲：研发领跑风险犹存

赛诺菲的tolebrutinib在FDA批准竞争中领先。此为一种口服脑渗透药物，旨在靶向慢性神经炎症，这一机制被认为是MS致残进展的关键驱动因素。

与目前已获批的MS疗法主要针对外周炎症不同，tolebrutinib能穿过血脑屏障，达到治疗性脑脊液浓度，从而在中枢神经系统内调控B淋巴细胞和疾病相关小胶质细胞。

tolebrutinib研发之路并非一帆风顺。2022年，由于出现少量药物诱发的肝损伤案例，FDA曾对该药实施部分临床暂停，但该药物此后快速推进。

2024年9月，赛诺菲在第40届欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会大会（ECTRIMS）上公布了该药Ⅲ期HERCULES研究的积极结果：与安慰剂相比，tolebrutinib在nrSPMS患者中，确认残疾进展的发生时间延迟了31%。此外，tolebrutinib组有10%出现了确认性致残改善，而安慰剂组仅为5%。

不过，此前接受GlobalData采访的专家表示，如果tolebrutinib最终获批，由于之前对其肝脏相关副作用的担忧，预计FDA仍会附加黑框警告，并要求采取风险评估与缓解策略，以应对肝脏相关不良反应的现实问题。

百健/诺诚健华：各自押注自研

百健也在开发用于治疗MS的BTK抑制剂。与罗氏同类药物fenebrutinib类似，其在研药物BIIB091是一种可逆的非共价BTK抑制剂，有望解决共价BTK抑制剂的耐药性问题。百健在MS赛道已有布局，有几种已获批准的治疗方法，包括Avonex、Plegridy和Vumerity，都用于治疗MS的复发。

除百健外，诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼也在探索该赛道。此前，两家公司基于该资产达成合作后终止。

奥布替尼在后续的Ⅱ期临床试验取得积极结果，治疗复发缓解型MS具有显著疗效，在24周内有效减少新发或扩大钆增强病灶。此外，在每日一次80毫克剂量组中未出现严重治疗相关不良事件，且该组肝脏不良反应发生率低于安慰剂组。

诺华：扩展适应症版图

诺华也正在对BTK抑制剂remibrutinib进行Ⅲ期临床试验，治疗复发型MS。其开展的名为REMODEL Ⅰ和Ⅱ的研究正在招募约800名受试者。

这两项试验包括初期设有长达30个月的双盲期，之后进入为期最长5年的开放标签延长期。在双盲期，研究人员将remibrutinib与已批准的MS修正治疗药物Aubagio进行比较。在延长期内，所有患者将接受remibrutinib治疗。

尽管remibrutinib在早期并未专门针对MS进行研究，但在治疗其他自身免疫疾病表现出良好的疗效和耐受性，且未出现严重不良事件。3月6日，CDE官网显示，该药拟纳入优先审评，适用于H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹患者。

remibrutinib的MS适应症初步研究结果预计将在2026年4月公布。

罗氏：稳步推进Ⅲ期试验

遭遇部分临床暂停的不止tolebrutinib。2023年11月，由于出现肝损伤案例，FDA对罗氏的fenebrutinib也实施了部分临床暂停，但该药近期在Ⅱ期试验中取得了积极进展。

2024年9月，罗氏公布了fenebrutinib研究结果。在复发型MS患者中，用fenebrutinib治疗48周内几乎完全抑制了疾病活动和致残进展。在Ⅱ期试验的开放标签延长期中，一年后96%的患者未出现复发，且48周内无致残进展。MRI扫描分析显示，99%的患者未出现T1钆增强（T1-gd ）病变，这是活动性炎症的重要标志物。

值得注意的是，fenebrutinib是可逆、非共价结合的BTK抑制剂，长期应用安全性有望提升，并可能遭遇传统共价BTK抑制剂出现的耐药问题。

据悉，该药的3项Ⅲ期临床试验正在进行当中，包括针对RMS患者的FENhance 1和FENhance 2研究，以及针对原发进展型多发性硬化症（PPMS）患者的FENtrepid 研究。这些研究的数据预计将于2025年底公布。

★★★ 小结 ★★★

尽管BTK抑制剂具有治疗MS的潜力，但事实证明，减轻副作用十分困难，导致该领域取得的成功有限。如前文所述，多家公司因安全问题（尤其是肝损伤）曾被施加临床暂停。

好消息是，许多临床暂停已经被解除，赛诺菲和罗氏等公司已成功将各自管线推进至后期临床阶段。

由于这些候选药物疗效显著且副作用有限，获FDA批准可能性大，不过预计批准时会附加黑框警告。届时，是否使用这些药物，将由医生和患者自行权衡疗效与潜在风险。BTK抑制剂能否在MS治疗领域实现突破，拭目以待。