摘要：早些年奇点糕爱看的一档美国真人秀里，设置过一个名叫“华山开锁”的逆天任务，参赛者要在华山顶的几千把同心锁里，找出唯一一把手中钥匙能开的锁才算成功，想想都知道有多难有多让人崩溃。而奇点糕今天能回想起来这一幕，却是因为免疫治疗方面的探索，每找到一个新的免疫检查点并
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早些年奇点糕爱看的一档美国真人秀里，设置过一个名叫“华山开锁”的逆天任务，参赛者要在华山顶的几千把同心锁里，找出唯一一把手中钥匙能开的锁才算成功，想想都知道有多难有多让人崩溃。而奇点糕今天能回想起来这一幕，却是因为免疫治疗方面的探索，每找到一个新的免疫检查点并设计治疗药物，不就相当于又打开了一把制约现有治疗的锁吗？
五一期间， 厦门大学刘文、夏宁邵、罗文新与夏琳等研究者在Nature Cancer期刊发表的最新论文[1]，就揭示了癌细胞上存在的全新免疫检查点——配对免疫球蛋白样2型受体α（PILRα），它能与T细胞表面抗原CD99结合，进而抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信号通路，削弱T细胞的活化、增殖和效应功能；为逆转PILRα的不利影响，研究团队初步设计了专门的抗PILRα单抗C21，它也表现出了与现有免疫疗法协同增效的良好价值。
沿用此前研究的经验[2]，厦大团队本次筛选潜在免疫检查点的对象仍是胶质母细胞瘤（GBM）：研究者们先使用靶向EGFR的CAR-T细胞处理GBM细胞，再从GBM细胞表达上调的600个基因中，筛选出满足编码膜蛋白、人GBM样本中过表达且与预后不良相关三个条件的32个候选基因，而后在共培养功能筛选实验中证实，PILRα可独立抑制T细胞功能，且该功能依赖于其粘蛋白茎区（mucin stalk）的丝氨酸和苏氨酸残基O-糖基化修饰。
既然PILRα是GBM细胞表面的免疫检查点，T细胞表面当然会有相应的配体，而既往研究显示CD99、CD8α等跨膜蛋白均可能与PILRα发生相互作用[3]，研究者们分别敲低了这些跨膜蛋白，确认仅有CD99表达水平与T细胞的增殖、激活和效应功能（如表达IFNγ）相关，且在原代T细胞中稳定高表达；而PILRα也被证实可直接结合CD99，使用抗PILRα单抗阻断二者间的相互作用，即可直接逆转PILRα对T细胞的抑制效应。
转录组学分析和KEGG通路富集分析则表明，PILRα与CD99结合后，抑制的是一整个与免疫应答相关的信号级联，即ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT通路的激活：原本可被CD99上调磷酸化的ZAP70激酶首先遭殃，接下来是受ZAP70调控的T细胞活化连接蛋白（LAT）磷酸化，再然后是活化T细胞核因子（NFAT），信号级联的激活随之不复存在，这将极大地抑制T细胞表达和分泌白介素-2（IL-2）等关键炎症介质的能力，削弱抗肿瘤免疫应答。
接下来的小鼠实验也与细胞实验结论一致，即PILRα可显著抑制CD8+T细胞的抗肿瘤能力，而抗PILRα单抗C21处理足以有效抑制肿瘤生长、恢复CD8+T细胞向肿瘤的浸润和杀伤效应，主要被激活的是效应及效应记忆CD8+T细胞亚群；同时，抗PILRα单抗与靶向EGFR的CAR-T细胞或PD-1抑制剂联合治疗，均有明显的协同增效性，且并未增加器官毒性。而癌症基因组图谱计划（TCGA）数据显示，PILRα编码基因（PILRA）的过表达普遍存在于GBM及三阴性乳腺癌、胆管癌、食管癌等免疫治疗尚未取得很大突破、治疗难度较大的瘤种，且与患者不良生存预后相关，其配体CD99过表达也是不好的信号，这就意味着抗PILRα单抗的使用场景可能相当丰富，也许未来它会是一把免疫治疗界的“万能钥匙”呢？
参考文献：
[1]Xia L, Liu J, Yu C, et al. PILRα on tumor cells interacts with the T cell surface protein CD99 to suppress antitumor immunity[J]. Nature Cancer, 2025.
[2]Xia L, Zheng Z, Liu J, et al. Targeting triple-negative breast cancer with combination therapy of EGFR CAR T cells and CDK7 inhibition[J]. Cancer Immunology Research, 2021, 9(6): 707-722.
[3]Zheng L, Han X, Yao S, et al. The CD8α–PILRα interaction maintains CD8+ T cell quiescence[J]. Science, 2022, 376(6596): 996-1001.
本文作者丨谭硕
来源：奇点肿瘤探秘
