摘要：背景：约10%的侵袭性上皮性卵巢癌 (EOC) 女性携带 BRCA1 或 BRCA2 基因的有害种系突变。近期一篇论文指出，BRCA2 相关的 EOC 与预后改善相关，但 BRCA1 的影响尚不明确。

BRCA1和BRCA2突变与侵袭性上皮性卵巢癌患者生存期的关系

背景： 约10%的侵袭性上皮性卵巢癌 (EOC) 女性携带 BRCA1 或 BRCA2 基因的有害种系突变。近期一篇论文指出，BRCA2 相关的 EOC 与预后改善相关，但 BRCA1 的影响尚不明确。

目的： 比较 BRCA 携带者与非携带者 EOC 的生存情况，并确定 BRCA1 和 BRCA2 携带者是否表现出相似的生存模式。

设计、地点和参与者： 对 26 项关于卵巢癌女性生存的观察性研究进行汇总分析，其中包括 1213 例 BRCA1（n = 909）或 BRCA2（n = 304）致病性种系突变的 EOC 病例的数据，以及 1987 年至 2010 年期间在不同时间招募和随访的 2666 名非携带者（诊断年份中位数为 1998 年）。

主要结果测量： 五年总体死亡率。

结果： 非携带者的5年总生存率为36%（95% CI，34%-38%），BRCA1携带者为44%（95% CI，40%-48%），BRCA2携带者为52%（95% CI，46%-58%）。调整研究和诊断年份后，BRCA1和BRCA2突变携带者的生存率优于非携带者（BRCA1：风险比[HR]，0.78；95% CI，0.68-0.89；P

结论： 在侵袭性EOC患者中，BRCA1或BRCA2基因种系突变与5年总生存率提高相关。BRCA2携带者预后最佳。

介绍：

肿瘤抑制基因BRCA1 ( NCBIEntrezGene672 ) 和BRCA2 ( NCBIEntrezGene 675 ) 的种系突变是已知的乳腺癌和上皮性卵巢癌 (EOC) 最强的遗传风险因素，6% 至 15% 的 EOC 女性存在此类突变。 BRCA1参与 DNA 修复、细胞周期检查点控制、染色质重塑、转录调控和有丝分裂，BRCA2在同源重组中起着重要作用。BRCA1/2携带者的 EOC 临床特征与非携带者不同。BRCA1相关疾病更可能是浆液性组织学、高级别、和晚期。由于BRCA2相关 EOC 的患病率和 EOC 外显率低于BRCA1 ，因此可用的数据较少，但普遍报告的模式相似。

BRCA1/2携带者和非携带者的相对预后尚不清楚。最近的一篇文章发现BRCA2突变携带者的预后更有利，而BRCA1突变携带者的预后与非携带者相比没有显著差异。然而，一些研究表明BRCA1和BRCA2携带者的预后比非携带者更有利，而其他研究则报告无显著差异。有几个因素可能导致这些不同的结果。大多数研究包含的携带者不到50名，所有研究包含的携带者都不到 250 名，导致生存估计不精确。样本量小也导致将BRCA1和BRCA2携带者分组进行分析，尽管他们可能存在预后差异。此外，不同研究对已知随携带者状态而不同的预后因素的调整也有所不同。此外，很少有研究使用适当的统计方法来解释因纳入流行病例而造成的潜在偏见。BRCA1/2突变与生存之间关联的机制尚不清楚，但一些回顾性研究表明，携带者的生存优势可能通过改善对铂类药物的反应来实现。这与体外研究结果一致，这些研究表明，BRCA1和BRCA2缺陷细胞对诱导双链 DNA 断裂的药物（如铂类药物）高度敏感。

我们研究的目的是将多个EOC病例系列的数据与BRCA1和BRCA2突变状态的数据进行整合，以提供关于种系BRCA1和BRCA2突变对预后相对影响的确凿证据。研究结果有助于深入了解BRCA1/2突变的生物学特性，改善突变携带者的临床管理，并对临床试验设计具有重要意义，尤其是针对BRCA1/2功能障碍的药物，例如聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂。

讨论

我们的数据显示，与非携带者相比，携带种系BRCA1和BRCA2突变的EOC 患者的生存率有所提高，而BRCA2携带者的预后最佳。BRCA1携带者出现 EOC 的年龄早于BRCA2携带者，这与BRCA1与BRCA2携带者相比的年龄特异性外显率一致。BRCA1和BRCA2相关肿瘤的病理特征彼此相似，但与非携带者的肿瘤不同。这与乳腺癌形成对比，在乳腺癌中 BRCA1 和 BRCA2 相关疾病之间存在显著差异。突变状态下的等级、分期和组织学差异与之前报告的数据一致。 BRCA1和BRCA2突变对局限性和晚期肿瘤患者以及浆液性和非浆液性肿瘤患者生存的影响似乎相似。患有低级别疾病的BRCA1和BRCA2突变携带者缺乏生存优势，这表明BRCA1/2通路的中断在这些肿瘤的病因中可能并不那么重要，支持其他研究中高级别和低级别浆液性癌之间存在病因异质性的证据。然而，这些结果基于少量数据，需要在更大规模的研究中证实。

我们的研究结果证实了最近对癌症基因组图谱 (TCGA) 项目数据的分析结果，该分析报告称BRCA2携带者的预后有所改善。相反，我们也发现BRCA1携带者的预后有所改善，而 TCGA 数据则表明BRCA1携带者和非携带者之间没有差异。造成这种差异最可能的原因是 TCGA 数据缺乏检测出中等生存差异的效力。事实上， Yang 等人报告的BRCA1携带者与非携带者相比的风险比(HR)（多变量调整后风险比为 0.76）与我们分析的结果（多变量调整后风险比为 0.73）非常相似。

我们发现，在根据卵巢癌、乳腺癌或两者兼有的家族史选择参与者的子集中，BRCA1和BRCA2的生存效应较小。这可能是由于这些研究中对非携带者的分类错误造成的。突变检测的敏感性在所有研究中可能相似，但在家族性病例中，假阴性携带者的比例会更高。或者，来自BRCA1/2野生型家族的病例可能携带与BRCA1/2相同通路（例如 RAD51C 30 ）或不同通路的基因种系突变，但这些突变会产生相似的临床特征。

BRCA1/2携带者相对于非携带者的生存期延长，以及BRCA2携带者相对于BRCA1携带者的生存优势，可能与内在的生物学差异、对治疗药物的反应，或两者兼而有之有关。除了分期、分级和组织学差异外，BRCA1/2携带者还可能在肿瘤生物学的其他方面存在差异，而这些差异并未在我们的研究中进行测量。例如，最近有研究表明， BRCA1和BRCA2携带者在内脏转移的发生率方面彼此存在差异，并且与散发性卵巢癌 (EOC) 的发生率也存在差异。

我们研究最显著的优势和劣势在于它基于一个异质性群体；这些数据来自涵盖不同族群、采用不同突变筛查方法和病例确认的研究。通过纳入各种类型的研究，我们能够生成足够大的样本量，从而充分解决BRCA1和BRCA2携带者之间生存效应的异质性问题。然而，研究设计和人群的差异可能会限制所得出结论的特异性。此外，BRCA状态和其他相关变量的不同程度的错误分类可能导致我们的估计值偏向零假设。然而，研究特异性效应的缺失（在考虑了家族史选择之后）表明这些结果可以推广到许多群体。此外，尽管存在异质性，但我们观察到的BRCA1和BRCA2携带者与非携带者之间差异的大小，进一步证明了其稳健性。即使按照我们估计的效果下限，BRCA2携带者在确诊后的 5 年内死亡风险预计也会比非携带者降低 64%。

如果BRCA1和BRCA2的体细胞突变和表观遗传沉默对预后的影响与种系突变相似，我们的研究结果可能与更高比例的 EOC 患者相关。据估计，大约 30% 的 EOC 和超过 50% 的高级别浆液性 EOC 可能通过遗传或表观遗传事件显示BRCA1或BRCA2功能障碍。有证据表明，带有体细胞 BRCA1/2 突变的 EOC 病例比非携带者具有生存优势，但 TCGA 和其他数据表明，通过启动子甲基化沉默BRCA1不会导致总体生存率提高。需要进行更大规模的研究，包括对原发性 EOC 中的BRCA1和BRCA2进行全面的基因组筛查，以确定体细胞和表观遗传水平的改变是否具有与种系突变相似的临床影响。

我们的研究结果对卵巢癌 (EOC) 患者的临床管理具有潜在的重要意义。最直接的是，我们的研究结果可供医疗保健专业人员用于患者预期生存期咨询。患有 EOC 的BRCA1和BRCA2携带者对铂类化疗的响应优于非携带者，并且尽管该疾病通常在晚期和更高级别才被诊断出来，但其生存期有所提高。如果能够根据患者的BRCA状态对其进行分层，则可以针对性地制定治疗方案，非携带者可以接受更积极的治疗。我们的数据进一步证明，不同 EOC 亚型的病因可能涉及不同的功能机制，因此，基于种系和体细胞遗传变异，治疗靶点也有所不同。例如，BRCA1和BRCA2的功能特征促成了一种针对BRCA1/2携带者的新型疗法的开发，该疗法基于抑制聚（ADP-核糖）聚合酶 DNA 修复途径，从而产生一种合成致死表型。最近， I期和II期试验表明，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 Olparib 在患有 EOC 的 BRCA1/2 突变携带者中具有抗肿瘤活性。这些试验的规模不足以检测出 BRCA1 和 BRCA2 携带者对 Olparib 的反应差异，而且不知道他们是否会显示出相似的反应水平。上皮性卵巢癌临床试验应根据BRCA状态进行分层，不仅以便更适当地进行靶向治疗，而且还要避免因治疗组中或研究队列之间的携带者人数不平等而引入的潜在偏见。此外，鉴于BRCA1和BRCA2状态提供的重要预后信息以及对携带者进行个性化治疗的潜力，现在可能需要对出现高级别浆液性 EOC 的女性进行常规检测。

Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生一点号