摘要：果蝇（Drosophila melanogaster）作为一种重要的模型生物，具有许多独特的优势，使其在研究癫痫基因方面表现出色。首先，果蝇的生命周期短，繁殖速度快，便于快速高通量研究致病基因。其次，其基因组简单且与人类基因有高度保守性，这使得研究者能够进行有

撰文：曲骁沖，赖晓丹，何明峰，张津源，项彬彬，刘楚翘，黄锐娜，石奕武，乔景达

果蝇（Drosophila melanogaster）作为一种重要的模型生物，具有许多独特的优势，使其在研究癫痫基因方面表现出色。首先，果蝇的生命周期短，繁殖速度快，便于快速高通量研究致病基因。其次，其基因组简单且与人类基因有高度保守性，这使得研究者能够进行有效的遗传操控。此外，果蝇的神经系统相对简单，适合用于观察神经系统疾病的发病机制，为研究提供了理想的实验平台。

来自中国广州医科大学附属第二医院乔景达团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Investigation of epilepsy-related genes in a Drosophila model”的综述。该综述系统地介绍了利用果蝇模型研究癫痫基因的最新技术，包括调控目的基因的工具，记录癫痫行为的行为学方法，以及记录神经活动的电生理和功能成像技术。同时，总结了多种经典的利用果蝇模型研究癫痫基因的策略，并进一步扩展至多基因致病的研究应用。针对致病变异设计精准治疗策略是治疗遗传性癫痫的关键。在明确致病基因的基础上，该综述还介绍了果蝇模型在探索癫痫精准治疗中的常见思路，包括基因治疗和药物治疗。最后，综述展望了果蝇模型在其他神经遗传病基因研究中的应用，强调了其在预防遗传性癫痫方面的重要作用。为研究癫痫致病基因提供新的思路与策略，并为癫痫的治疗与预防的研究提供参考（图1）。

图1 果蝇模型研究癫痫基因的策略概述图（图源：Qu et al., Neural Regen Res, 2026）

癫痫是一种复杂且广泛的神经系统疾病，表现为反复发作的癫痫发作，这些发作可影响意识、运动、感觉和行为。癫痫的发病机制复杂，涉及遗传、环境及生理因素的相互作用。越来越多的研究表明，遗传因素在癫痫的发生中起着关键作用。具体而言，许多癫痫患者体内存在特定的基因突变、拷贝数变异和染色体异常，这些可能导致神经元的过度兴奋或抑制功能的缺失，进而引发癫痫发作。通过全基因组测序和大规模关联研究（GWAS），研究人员已识别出数千个与癫痫相关的基因，这为理解癫痫的遗传基础提供了重要的线索。精准医疗，作为一种新兴的治疗理念，强调根据个体的基因组信息制定个性化的治疗方案。针对不同类型癫痫的患者，精准医疗不仅能够提升治疗的有效性，还能够减少副作用，从而改善患者的生活质量。

果蝇一直是遗传学和生物医学研究中广泛应用的模型生物。果蝇的生命周期短，约为60天，且繁殖能力强，每次产卵可达数百个，这使得大规模遗传实验成为可能。果蝇的基因组仅包含约14,000种基因，与人类基因组的高度保守性使得果蝇在研究人类遗传疾病方面具有重要价值。此外，果蝇的神经系统相对简单，由约10万个神经元构成，但这些神经元之间的连接和功能与人类大脑具有惊人的相似性。这一特性使得果蝇成为研究癫痫等神经系统疾病的理想模型。在果蝇中，研究人员能够利用转基因技术构建各种功能缺失或功能增强的模型，从而探索特定基因在癫痫发病中的作用。例如，通过敲除与兴奋性或抑制性神经递质相关的基因，研究者能够直接观察到果蝇在癫痫发作中的行为变化，提供了直观的证据支持。

利用果蝇进行癫痫研究的方法多样且高效。研究者常常使用基因调控工具，如CRISPR/Cas9系统，对果蝇基因组进行精确的编辑。这些工具能够让研究者实现特定基因的敲除、插入或替换，从而观察这些基因对癫痫发作的影响。同时，行为学观察也是研究的重要组成部分。通过电刺激、药物诱导或遗传操控，研究者可以诱发癫痫样发作，并使用视频监控技术记录果蝇的运动行为、反应时间及其他表型特征。这些行为学数据提供了重要的定量指标，使得研究者能够评估不同基因或药物对癫痫表现的影响。此外，电生理技术为研究癫痫的神经活动提供了重要手段。单细胞膜片钳记录能够测量单个神经元的电生理特性，突触信号记录和场电位记录则能分析神经网络的整体活动。在这些实验中，研究者能够观察到在癫痫发作前后的神经元活动变化，揭示发病机制的关键环节。钙成像技术则允许实时观察多个神经元的活动，研究者可以在活体果蝇中追踪特定神经元群体的兴奋状态，这为理解癫痫发作的时空特征提供了新的视角。

在研究癫痫相关基因的策略方面，正向遗传学和反向遗传学各自发挥着重要作用。正向遗传学通过筛选表型，识别与癫痫相关的基因，这种方法通常涉及对果蝇进行随机突变，然后筛选出表现出癫痫样症状的个体。反向遗传学则基于已知的基因，通过敲除或突变这些基因，观察其对癫痫发作的影响。这种方法可以帮助研究者更精确地了解特定基因在发病中的作用。近年来，结合先进的临床诊断技术，研究者已经鉴定出多个与癫痫相关的基因，如UNC13B、NPRL3和MTSS2等。这些基因不仅为理解癫痫的遗传基础提供了重要线索，还为临床诊断和个体化治疗方案的制定提供了可能的靶点。

果蝇在推动癫痫精准医疗发展方面发挥了不可替代的作用。研究者可以利用果蝇模型进行药物筛选，以快速评估新药物或已有药物对特定基因突变引发的癫痫发作的疗效。这一过程不仅加快了药物开发的进程，还为个体化治疗提供了重要依据。通过对果蝇进行基因转导，研究者能够探索基因治疗的可行性，例如通过恢复突变基因的正常功能，减轻或消除癫痫的症状。此外，果蝇模型的成功应用还激发了对其他神经疾病的研究，如阿尔茨海默病和帕金森病，进一步推动了精准医疗在神经科学领域的广泛应用。

尽管果蝇在癫痫研究中展现出诸多优势，但也存在一定的局限性。例如，果蝇的神经系统与人类存在显著差异，某些复杂的神经机制可能无法在果蝇中完全重现。此外，果蝇的研究环境相对简单，可能无法充分模拟临床复杂性，如不同年龄段、性别及环境因素对癫痫发作的影响。因此，未来的研究应考虑整合多种动物模型（如小鼠、大鼠和其他非人灵长类动物）与现代技术（如多光子成像、体内神经调控等），以进一步提升癫痫研究的转化潜力。

综合来看，果蝇模型在癫痫研究中的成功应用，不仅为理解疾病机制提供了重要的实验基础，也为开发新的治疗策略开辟了新的方向。通过不断完善果蝇模型和研究技术，未来有望为癫痫及其他神经系统疾病的治疗提供更为有效的解决方案，最终改善患者的生活质量。

文章来源：Qu X, Lai X, He M, Zhang J, Xiang B, Liu C, Huang R, Shi Y, Qiao J (2026) Investigation of epilepsy-related genes in a Drosophila model. Neural Regen Res 21(1):195-211.

来源：中国神经再生研究杂志