摘要：母亲节即将来临，在传递感恩之情的同时，更应唤起公众对中老年女性健康的关注。阿尔茨海默病（AD）作为威胁老年人群的“记忆杀手”，其发病率在女性中显著高于男性。

母亲节即将来临，在传递感恩之情的同时，更应唤起公众对中老年女性健康的关注。阿尔茨海默病（AD）作为威胁老年人群的“记忆杀手”，其发病率在女性中显著高于男性。

溶酶体，这一细胞的“清道夫”，在衰老过程中逐渐失能，导致毒性物质堆积、炎症风暴与线粒体损伤，最终将神经元拖入恶性循环的深渊。然而，现有药物多靶向Aβ清除，忽视衰老微环境对溶酶体的慢性侵蚀，疗效有限。

近期，科学家在神经退行性疾病研究领域取得重要突破。通过新型"转分化神经元技术"，可将成年人皮肤中的成纤维细胞直接转化为功能性神经元，且这些人工培育的神经元能完整保留供体的年龄特征与病理信息。令人振奋的是，这一技术突破为AD研究开辟了新路径。

来自美国斯坦福大学生物学系的研究团队在 Nature Cell Biology 期刊在线发表了一篇题为“Proteostasis and lysosomal repair deficits in transdifferentiated neurons of Alzheimer’s disease”的研究性论文，该研究发现衰老和AD与炎症细胞因子分泌以及细胞死亡密切相关，并提出靶向溶酶体功能可以延缓衰老相关AD发病的治疗方案。

1、tNeurons模型构建与衰老表型验证

（1）从老年供体成纤维细胞转化的tNeurons，保留DNA损伤（γ-H2AX焦点）和表观遗传改变（H3K9me3丢失），成功模拟脑组织衰老特征。

（2）关键发现：老年神经元基底状态下泛素化蛋白和p62/SQSTM1自噬受体异常累积，且Aβ42水平较年轻神经元升高6倍。

2、蛋白质组学揭示溶酶体通路衰竭

（1）定量蛋白质组显示，老年神经元中溶酶体降解相关蛋白（如CLU、CTSC）显著下调，而线粒体与炎症通路蛋白上调，提示能量代谢代偿性增强。

（2）AD特异性变化：散发性AD（sAD）神经元PLD3（溶酶体核酸酶）表达降低，与Aβ沉积正相关，可能加剧溶酶体膜不稳定。

3、溶酶体修复缺陷与跨器官互作失调

（1）透射电镜显示，AD神经元溶酶体体积增大，膜周电子致密颗粒堆积，且与线粒体接触异常增多。

（2）修复动力学：ESCRT-III蛋白CHMP2B在AD神经元中组成性聚集，损伤后修复速度比年轻神经元慢3倍，导致Aβ42与溶酶体共定位。

（3）小鼠模型验证：APP转基因鼠脑内CHMP2B与Aβ共沉积于溶酶体，重现人类AD病理。

4、炎症风暴与治疗曙光

（1）AD神经元分泌IL-1β、IL-6等炎症因子，慢性溶酶体损伤可模拟该表型。

（2）溶酶体靶向药物C381：增强酸化功能后，Aβ沉积减少46%，凋亡标志物caspase-3/7活性下降52%。

综上，该研究揭示衰老相关AD的发生能够导致神经元溶酶体损伤、蛋白质稳态异常以及溶酶体修复缺陷，从而导致神经元内异常蛋白累积和炎症细胞因子的分泌，靶向溶酶体功能能够有效延缓衰老，从而有效抑制衰老相关AD的出现。

尽管溶酶体功能异常在衰老相关AD的发病过程中扮演着重要角色，但当前针对溶酶体的治疗策略（如v-ATPase激活剂和ESCRT通路增强剂）虽然能够在短期内改善溶酶体酸化或修复能力，却存在显著的缺陷：

1、单一靶点局限：溶酶体功能涉及膜修复、酶活性、钙稳态等多维度调控，仅干预单一通路（如C381增强酸化）难以全面逆转衰老相关的系统崩溃，且易引发代偿性失衡（如过度酸化导致酶活性抑制）。

2、脱靶副作用：溶酶体广泛参与营养感知、免疫调控等生理过程，长期药物干预可能干扰脂代谢（如溶酶体贮积症风险）或引发自噬过度激活导致的细胞死亡。

3、无法阻断恶性循环：AD晚期神经元中溶酶体-线粒体-炎症网络已深度耦合，单纯修复溶酶体难以逆转线粒体能量危机或神经炎症的级联反应。

而与传统靶向药物相比，中医药强调整体微环境重塑，通过“多成分-多靶点”协同作用，更适配AD的复杂病理网络：

（1）动态平衡调节：中药复方可同时增强溶酶体降解能力（如激活TFEB转录因子）和抑制异常蛋白生成（如调节β-分泌酶活性），避免单一通路过度激活。

（2）跨器官对话干预：通过抗氧化（如清除线粒体ROS）、抗炎（如抑制NLRP3小体）和表观遗传调控（如恢复H3K9me3修饰）等多维度作用，打破溶酶体-线粒体-炎症轴的恶性循环。

（3）长期安全性：临床实践显示，补肾类中药可通过温和调控细胞应激反应（如HSP70诱导）实现“适应性修复”，减少药物毒性累积风险。

在这一框架下，八子补肾因其独特的“补肾填精”配伍，已成为连接传统智慧与现代机制的典范。并且在衰老相关AD的复杂病理网络中，八子补肾方展现出独特的多维度调控优势：

1、抗氧化与线粒体保护：八子补肾能显著降低丙二醛（MDA）含量，从而减少脂质过氧化和细胞损伤；此外，其还能够通过稳定线粒体膜电位，抑制氧化应激，间接缓解溶酶体钙库耗竭。

2、自噬-溶酶体激活：八子补肾通过促进自噬蛋白Beclin1表达及LC3-II转化，同时抑制凋亡蛋白Bax/Caspase-3，重塑细胞“清道夫”功能，维持凋亡与自噬的动态平衡，进而促进Aβ清除。

3、抗炎免疫调节：八子补肾通过下调IL-6、TNF-α等20个炎症相关基因的表达，降低皮肤氧化应激水平，进而阻断“炎症-衰老”恶性循环。

4、激活干细胞：八子补肾可显著上调干细胞标志物COL17A1及多能性因子OCT4、SOX2、NANOG的表达，从而促进神经元干细胞的增殖与分化，通过“肾精-干细胞”轴延缓神经元衰老。

优势对比：相较于单一靶点药物，八子补肾通过“多组分-多通路”协同作用，同时干预蛋白质稳态、溶酶体功能及炎症反应，更适应衰老相关AD的异质性病理，并具有以下显著特点：（1）时间窗更宽：不仅改善早期AD症状，还可延缓临床前期的神经退变；（2）耐药性更低：多组分协同作用避免单通路代偿性激活；（3）跨界干预：能够同步改善AD患者常见的骨质疏松和心血管风险。

本研究首次揭示溶酶体修复缺陷是AD衰老进程的“阿喀琉斯之踵”，而tNeurons模型为抗衰老药物筛选提供了精准工具。八子补肾作为“中医气络学说精气神理论”的载体，其多靶点调控策略与现代衰老生物学深度契合，尤其在溶酶体-线粒体对话、炎症微环境重塑方面潜力显著。未来研究可聚焦于：

（1）解析八子补肾活性成分对ESCRT通路的具体调控机制；

（2）开展tNeurons模型下八子补肾的药效验证，建立“成分-靶点-表型”关联图谱；

（3）探索八子补肾与溶酶体靶向药物的联用方案，突破衰老相关AD的治疗瓶颈。

来源：骨科健将常医生