榄香烯水凝胶，登上《JACS》！杭师大谢恬/浙大孔娜/哈佛医学院陶伟联合发表！

摘要：中医药是一个巨大的宝库，几千年来，为人类提供了宝贵的治疗经验和药物资源。其中，从中药温郁金（Curcuma wenyujin）中提取出的抗癌活性成分—榄香烯，在癌症治疗领域展现出巨大的潜力。然而，如何延长药物的有效浓度和增强药物的抗肿瘤免疫反应以阻断肿瘤术后的

中医药是一个巨大的宝库，几千年来，为人类提供了宝贵的治疗经验和药物资源。其中，从中药温郁金（Curcuma wenyujin）中提取出的抗癌活性成分—榄香烯，在癌症治疗领域展现出巨大的潜力。然而，如何延长药物的有效浓度和增强药物的抗肿瘤免疫反应以阻断肿瘤术后的复发和转移，仍需探索合适的药物制剂。材料科学的快速发展推动了中药的现代化，利用先进的材料平台可以有效地改变中药活性成分的药物释放动力学，从而提高其最终的治疗效果。水凝胶作为一种高度交联的水溶性聚合物网络，具有生物相容性高、缓释药物、长时间维持治疗浓度等优势。已有研究表明，水凝胶可以通过膨胀行为、扩散屏障和降解速率来控制药物释放动力学，通过调控水凝胶基质的浓度和类别，可以形成不同孔径大小的水凝胶，从而使药物呈现不同的释放动力学。

基于此，谢恬教授团队采用多巴胺偶联的透明质酸系统制备具有控释动力学的水凝胶，并在其中嵌入榄香烯纳米药物用于乳腺癌术后复发和转移的治疗。在术后乳腺癌复发和转移模型中，该水凝胶实现了96%的复发抑制率，而榄香烯纳米药物溶液处理组仅为65.5%。更重要的是，榄香烯水凝胶能显著激发肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应，明显提升了抗肿瘤相关免疫细胞群（CD8+T 细胞、CD4+T 细胞和 M1 型巨噬细胞）和抗肿瘤细胞因子（TNF-α、IFN-γ 和 IL-6）的水平。该研究不仅为使用榄香烯脂质体治疗其他术后癌症提供了可行的策略，还突显了中医药与现代制药技术相结合的巨大潜力。该研究已经以题为“Elemene Hydrogel Modulates the Tumor ImmuneMicroenvironment for Enhanced Treatment of Postoperative CancerRecurrence and Metastases”的论文发表在最新一期《Journal of the American chemical society》上。文章第一作者是成都中医药大学博士研究生鲜静和浙江大学附属邵逸夫医院特聘研究员肖凡。该研究得到了浙江省科学技术厅、国家自然科学基金委和中国博士后科学基金的支持。

榄香烯是一种具有强疏水性和中等挥发性的倍半萜类化合物。为解决榄香烯的稳定性问题，该研究采用脂质聚合物混合纳米系统（LPNPs）来封装榄香烯，并通过正交实验设计筛选出最优的ELE@LPNPs配方，在包封效率、药物装载能力和尺寸（平均粒径为182±3.42 nm，平均电位为-41.82±2.45 mV）等方面达到了令人满意的效果，适用于后续的生物医学应用。为了进一步改善药物的释放动力学，采用透明质酸多巴胺接枝物（HADA）制备具有可控释放动力学的榄香烯水凝胶，制备所得榄香烯水凝胶具有明显的三维网状结构且具有良好的生物组织粘附性。

图1：（A）水凝胶对榄香烯纳米药物的释放动力学控制和（B）其在预防癌症术后复发和转移中的应用示意图

图2 制备和表征榄香烯水凝胶

将榄香烯水凝胶用于4T1乳腺癌小鼠的术后模型上，榄香烯水凝胶处理组的肿瘤复发率为1.0倍，显著低于榄香烯纳米药滴组的8.6倍和PBS组的25倍，且经过榄香烯水凝胶处理的乳腺癌肺转移也得到了显著抑制。进一步探究了榄香烯水凝胶的免疫调节作用。与榄香烯纳米药滴相比，榄香烯水凝胶显著改变了残留肿瘤病灶处的免疫环境，明显提升了抗肿瘤相关免疫细胞群（CD8+T 细胞、CD4+T 细胞和 M1 型巨噬细胞）和抗肿瘤细胞因子（TNF-α、IFN-γ 和 IL-6）的水平。