陈占红教授：国创TROP2 ADC首获《CSCO BC指南》推荐，改写HER2-

摘要：近年来，层出不穷的抗体偶联药物（ADC）正在改变晚期乳腺癌的治疗格局。芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan；SKB264/MK-2870）作为我国自主研发的新型TROP2 ADC，在HER2-晚期乳腺癌的治疗中取得了一系列的突破性进展

编者按：近年来，层出不穷的抗体偶联药物（ADC）正在改变晚期乳腺癌的治疗格局。芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan；SKB264/MK-2870）作为我国自主研发的新型TROP2 ADC，在HER2-晚期乳腺癌的治疗中取得了一系列的突破性进展，先后登上ASCO大会口头报告和国际顶刊《Nature Medcine》[1-2]。在近日发布的2025年《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》（以下简称《CSCO BC诊疗指南》）中，针对晚期三阴性乳腺癌（TNBC）和HR+/HER2-晚期乳腺癌，芦康沙妥珠单抗均被纳入治疗推荐[3]，受到众多专家和临床医生的关注。那么，芦康沙妥珠单抗是如何改写《CSCO BC诊疗指南》等权威指南的？《肿瘤瞭望》特邀浙江省肿瘤医院陈占红教授总结循证医学证据，解读权威指南更新的临床意义。

国创TROP2 ADC

药物机制优化助力“质效”提升

被誉为“魔法子弹”的抗体偶联药物（ADC）发展迄今已有百余年历史，近年来在乳腺癌领域涌现了众多不同靶点的ADC。TROP2是位于细胞表面的跨膜蛋白，在多种实体瘤中广泛表达，在乳腺癌中的过表达比例可达80%以上；而且TROP2在肿瘤细胞中具有强烈的内吞作用[4-5]。因此，TROP2被视为天然理想的靶点，成为新型ADC研发的“热门赛道”。其中，芦康沙妥珠单抗是首个获批上市的国产创新TROP2 ADC，其在药物机制上的全面升级，带来了疗效增加、毒性减小的“质效”提升。

靶点：人源化TROP2单克隆抗体

芦康沙妥珠单抗针对TROP2靶点，使用的人源化TROP2单克隆抗体具有高亲和力和靶向效应；而且鉴于芦康沙妥珠单抗具有“旁观者效应”，且TROP2在乳腺癌中过表达率较高，临床治疗获益不受TROP2表达水平影响[1-2]，治疗前无需检测TROP2。

连接子：新一代抗体端不可逆偶联技术

基于科伦自研新一代偶联技术，芦康沙妥珠单抗采用优化的CL2A连接子，能够与抗体端不可逆偶联，而与载荷端可裂解，从而提升其循环稳定性和减少脱靶效应；此外，连接子通过胞外pH敏感和胞内酶解的双重机制释放载荷毒素，从而增加载荷在肿瘤部位的释放。

载荷：多重机制增强杀伤作用

芦康沙妥珠单抗的载荷为新型拓扑异构酶I抑制剂KL610023（T030），在分子结构中引入甲基砜，可提高与连接子结合稳定性；再者，芦康沙妥珠单抗的药物抗体比（DAR）高达7.4，而且均质性好，可增加肿瘤周围的载荷释放量及减少循环脱靶率，并通过T030的细胞膜渗透性而发挥“旁观者效应”，对邻近的肿瘤细胞发挥杀伤作用[6]。

△芦康沙妥珠单抗药物机制的优化

科学循证实力破局

芦康沙妥珠单抗改写中国权威指南

近年来，TROP2 ADC在HER2-晚期乳腺癌领域取得了一系列的突破性研究进展，改写了国内外的权威指南。芦康沙妥珠单抗作为首个获批上市的国产创新TROP2 ADC，凭借已经报道的高质量循证医学证据，获得《CSCO BC诊疗指南》等中国权威指南的推荐。

破局mTNBC：III期OptiTROP-Breast01研究结果令人瞩目

TNBC被称为“最毒”的乳腺癌亚型，尤其晚期TNBC异质性强，治疗靶点非常有限，患者预后较差。在国际多中心I/II期篮子试验（KL264-01研究）中，芦康沙妥珠单抗在经过多线治疗的晚期TNBC患者中崭露头角，取得42.4%的客观缓解率（ORR）和16.8个月的中位总生存期（OS），且安全性可管可控[7]。

OptiTROP-Breast01是一项完全针对中国患者的多中心、随机对照、开放标签的III期临床研究，入组了263例既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的局部复发或转移性TNBC患者，随机接受芦康沙妥珠单抗或医生选择的化疗。该研究成果入选了2024年ASCO大会的口头报告环节，相关论文已经发表在国际顶级医学期刊《Nature Medcine》[1-2]。研究结果显示达到了主要终点——盲态独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS）：芦康沙妥珠单抗组中位PFS达到化疗组的近3倍（6.7 vs 2.5个月），疾病进展或死亡风险显著降低68%（HR 0.32，95%CI：0.24-0.44，P＜0.00001）；而且所有亚组均展现出一致的PFS获益趋势，不同TROP2表达水平患者均可从芦康沙妥珠单抗治疗中获益。

△OptiTROP-Breast01研究：BICR评估的PFS及不同TROP2表达水平患者的PFS

关键次要终点OS也显示获益，芦康沙妥珠单抗组和化疗组的中位OS分别为未达到（NR）和9.4个月，死亡风险显著降低47%（HR 0.53，95%CI：0.36-0.78，P=0.0005）；而且所有亚组均展现出一致的OS获益趋势。此外，芦康沙妥珠单抗展现了高于化疗的强效肿瘤缓解效果，ORR是化疗的近4倍（45.4% vs 12.0%），中位持续缓解时间（DoR）是化疗的2倍多（7.1 vs 3.0个月）。

△OptiTROP-Breast01研究OS结果

芦康沙妥珠单抗组的安全性同样表现出色，在中位暴露持续时间三倍于化疗组的情况下，两组的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相似，仅1.5%的患者因TRAE导致芦康沙妥珠单抗治疗终止。芦康沙妥珠单抗较为常见的≥3级TRAE是中性粒细胞减少、贫血等血液毒性。

△OptiTROP-Breast01研究：治疗耐受性和常见不良事件

基于OptiTROP-Breast01研究的积极结果，芦康沙妥珠单抗已于2024年11月获中国NMPA批准了首个乳腺癌适应症，用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者，并屡次改写国内权威指南。近期发布的2025年《CSCO BC诊疗指南》首次增加了芦康沙妥珠单抗的推荐，用于紫杉类治疗失败的晚期TNBC患者（Ⅱ级推荐，2A）[3]。除此以外，更早前发布的2025年《中国抗癌协会乳腺癌专委会和中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CBCS&CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范-精要版》（《CBCS&CSOBO指南与规范-精要版》）[8]以及2024年《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》（《ABCC诊疗指南》）[9]，均将芦康沙妥珠单抗纳入晚期TNBC二线及后线治疗推荐。这些权威指南均一致推荐芦康沙妥珠单抗，为中国晚期TNBC患者提供了新的治疗选择，能够兼具生存和生存质量双重获益的治疗方案。

△2025版《CSCO BC诊疗指南》晚期TNBC治疗推荐

△2025版《CBCS&CSOBO指南与规范-精要版》晚期TNBC治疗推荐

△2024版《ABCC诊疗指南》晚期TNBC治疗推荐

剑指HR+/HER2-乳腺癌：KL264-01研究再现治疗曙光

尽管CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的重要治疗选择，极大地改善了患者预后，但CDK4/6i经治患者仍无治疗标准，亟需疗效和安全性好、覆盖人群广的治疗方案。芦康沙妥珠单抗在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中已经显示了光明的前景。

在篮子KL264-01研究的另一个队列报告[10]中，芦康沙妥珠单抗（SKB264）用于经过多线治疗的转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，展现了令人欣喜的疗效：ORR为36.8%，中位PFS为11.1个月，包括不同HER2表达水平、原发或继发内分泌耐药、既往是否CDK4/6i经治的患者均展现了一致的疗效获益。这项针对HR+/HER2晚期乳腺癌患者的研究中，芦康沙妥珠单抗同样表现出可管可控的安全性：常见TRA为血液学不良反应，未报告神经毒性、眼部毒性或与药物相关的ILD/肺炎，大多数血液学不良反应在治疗的前两个月内发生，并在接受G-CSF或红细胞生成素治疗后得到恢复，无需输血。

基于该研究的初步结果，2025年《CSCO BC诊疗指南》推荐芦康沙妥珠单抗用于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌CDK4/6i经治的解救治疗[3]，实现了HR+/HER2-乳腺癌ADC治疗国产方案“0的突破”。

△2025版《CSCO BC诊疗指南》HR+/HER2低表达晚期乳腺癌治疗推荐

未来“无限可能”

聚焦HER2-乳腺癌全程治疗

从ASCO大会口头报告的一鸣惊人，到登顶《Nature Medcine》的国际同行认可，再到全面改写中国权威指南，芦康沙妥珠单抗一步一个脚印，昂首阔步地走进了中国乳腺癌诊疗的临床实践。

芦康沙妥珠单抗的治疗应用，已经从晚期TNBC拓展至HR+/HER2-晚期乳腺癌，临床试验布局从晚期后线拓展至晚期一线治疗、早期（新）辅助治疗，治疗模式也包含单药或联合治疗，将构建完整的HER2-乳腺癌全程治疗格局，这些临床试验有望进一步满足患者的治疗需求，使芦康沙妥珠单抗成为HER2-乳腺癌系统治疗的基石药物。

△芦康沙妥珠单抗临床试验布局

其中，最令人期待的、近期可能报道的研究有两项：一项是由江苏省人民医院殷咏梅教授牵头的SKB264-Ⅱ-07研究（OptiTROP-Breast05），旨在评估芦康沙妥珠单抗±PD-L1抑制剂KL-A167用于不可手术切除的局部晚期、复发或转移性HER2阴性患者一线治疗，该研究的TNBC队列研究成果将在近期举行的2025年ASCO大会口头报告中披露[11]。另一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领导的随机、开放性、多中心III期SKB264-Ⅲ-10研究，将评估芦康沙妥珠单抗单药对比研究者选择方案，用于既往至少经一线化疗失败的不可手术的局部晚期、复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性，该研究目前已完成入组，进入随访阶段，有望为临床诊疗提供新的参考，并进一步改变我国乳腺癌的临床治疗格局。

参考文献：

[1]Binghe Xu, Yongmei Yin, Ying Fan, et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study. 2024ASCO abstract 104.

[2]Yin Y, Fan Y, Ouyang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan in previously treated metastatic triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. Published online April 11, 2025. doi:10.1038/s41591-025-03630-w

[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南. 2025/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写. 北京：人民卫生出版社，2025.4.

[4]Liao S, Wang B, Zeng R, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110. doi:10.1002/ddr.21870

[5]Omori S, Muramatsu K, Kawata T, et al. Trophoblast cell-surface antigen 2 expression in lung cancer patients and the effects of anti-cancer treatments. J Cancer Res Clin Oncol. 2022;148(9):2455-2463. doi:10.1007/s00432-021-03784-3

[6]Cheng Y, Yuan X, Tian Q, et al. Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132 [published correction appears in Front Oncol. 2023 Dec 07;13:1334938.

[7]Yongmei Yin, et al.Updated efficacy and safety of SKB264 (MK-2870) for previously treated metastatic triple negative breast cancer (mTNBC) in Phase 2 study.SABCS 2023;Abstract PS08-08

[8]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.CBCS&CSOBO 乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025版）.

[9]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J].中华肿瘤杂志,2024,46(12):1079-1106.

[10]Q. Ouyang, et al.SKB264 (MK-2870) in previously treated hormone receptor-positive (HR+)/ HER2-negative metastatic breast cancer (mBC): Results from a phase I/II, single-arm, basket trial. 2023 ESMO. Abstract 380MO.

[11]Yongmei Yin, et al.Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) as first-line treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Initial results from the phase II OptiTROP-Breast05 study.2025 ASCO. Abstract #1019.