摘要：内质网应激被视为缺血性脑卒中的潜在治疗靶点，但其在脑缺血再灌注损伤过程中的变化特征尚未完全明了，限制了基于内质网应激的干预措施的发展。神经丝氨酸蛋白酶抑制剂Neuroserpin是一种分泌蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，在中枢神经系统中高表达，对大脑发育和

撰文：廖玉梅，张世卿，师蕾

内质网应激被视为缺血性脑卒中的潜在治疗靶点，但其在脑缺血再灌注损伤过程中的变化特征尚未完全明了，限制了基于内质网应激的干预措施的发展。神经丝氨酸蛋白酶抑制剂Neuroserpin是一种分泌蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，在中枢神经系统中高表达，对大脑发育和病理损伤发挥重要作用。Neuroserpin是组织型纤溶酶原激活剂的天然抑制剂，可抑制缺血条件下组织型纤溶酶原激活剂活性的增加，并可延长组织型纤溶酶原激活剂的治疗时间窗，这被认为是其神经保护作用的主要机制之一。同时，也有研究发现，在组织型纤溶酶原激活剂缺失小鼠和神经元中，Neuroserpin仍能表现出对缺血导致神经元损伤的保护作用，提示其可能存在不依赖组织型纤溶酶原激活剂的作用机制。然而，Neuroserpin的神经保护机制尚不完全清楚，其是否通过调控内质网应激发挥改善脑缺血再灌注损伤的作用也有待进一步研究。

来自中国暨南大学师蕾、张晓慎、麻楠联合英国牛津大学Zoltán Molnár在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Neuroserpin alleviates cerebral ischemia-reperfusion injury by suppressing ischemia-induced endoplasmic reticulum stress”的研究，文章发现早期缺血再灌注损伤会快速且短暂性引发神经元内质网应激蛋白传感器激活，随后诱发细胞凋亡反应造成神经损伤，而Neuroserpin可通过抑制内质网应激显著改善脑缺血再灌注损伤。这一研究为阐明Neuroserpin神经保护作用的关键机制提供了证据，并为缺血性脑卒中提供了潜在的治疗策略。

师蕾等利用大脑中动脉闭塞小鼠及神经元氧糖剥夺再灌注模型，研究脑缺血再灌注损伤中内质网应激下游信号分子随灌注时间的变化。结果显示，多种内质网应激信号分子（PERK，eIF2α，IRE1和ATF6）在缺血再灌注早期快速激活，而后逐渐恢复至正常水平，而促凋亡转录因子ATF4和CHOP在再灌注后的较晚阶段表达上调。表明脑缺血再灌注损伤初期会诱导内质网应激短暂激活，后期引起细胞凋亡。氧糖剥夺可显著抑制神经元中的Neuroserpin蛋白分泌，使用含有Neuroserpin分泌蛋白的正常培养基可改善氧糖剥夺再灌注诱导的神经元损伤，该保护作用可被抗Neuroserpin抗体所阻断。进一步发现，Neuroserpin可逆转氧糖剥夺再灌注诱导的多种内质网应激信号分子激活、蛋白质合成降低及凋亡转录因子表达，而使用内质网应激诱导剂毒胡萝卜素（Thapsigargin）和衣霉素（Tunicamycin）可显著抑制Neuroserpin的神经保护作用。此外，转录组测序结果也发现，Neuroserpin可改善大量参与内质网应激、细胞凋亡和突触相关的基因表达。

综上所述，缺血再灌注早期引起内质网应激的急性激活及蛋白质合成抑制，随后引发细胞凋亡反应，给予外源性Neuroserpin可有效逆转内质网应激，减少神经元死亡和脑缺血再灌注损伤。这些结果提供了Neuroserpin发挥神经保护作用的新机制，并强调了干预早期内质网应激作为缺血性脑卒中治疗策略的潜力（图1）。然而，尽管本研究取得了一定进展，但Neuroserpin抑制内质网应激的具体分子机制仍需要进一步探索。

图1 Neuroserpin可改善脑缺血再灌注损伤的新作用机制（图源：Liao et al., Neural Regen Res, 2026）

原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00044

文章来源：Liao Y, Zhang Q, Shi Q, Liu P, Zhong P, Guo L, Huang Z, Peng Y, Liu W, Zhang S, Adorján I, Fukuzaki Y, Kawashita E, Zhang XQ, Ma N, Zhang X, Molnár Z, Shi L (2026) Neuroserpin alleviates cerebral ischemia-reperfusion injury by suppressing ischemia-induced endoplasmic reticulum stress. Neural Regen Res 21(1):333-345.

来源：中国神经再生研究杂志