摘要：阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其严重程度通常从轻度认知障碍逐渐发展到重度痴呆，严重影响患者的日常生活能力和认知功能。全球AD患者人数已达到5500万，预计到2050年将增长至1.39亿。在中国，2021年现存的AD及其他痴呆患者人数已接近17

背景

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其严重程度通常从轻度认知障碍逐渐发展到重度痴呆，严重影响患者的日常生活能力和认知功能。全球AD患者人数已达到5500万，预计到2050年将增长至1.39亿。在中国，2021年现存的AD及其他痴呆患者人数已接近1700万。AD生物标志物Aβ靶向药Aducanumab和Lecanemab的FDA获批标志着Aβ靶向治疗进入新阶段，目前仍有多款其他Aβ靶向药进入临床试验。这些药物通过清除脑内Aβ斑块延缓认知衰退，结合生物标志物实现早期精准诊断。

2024年12月31日，国家卫生健康委等15个部门联合印发《应对老年期痴呆国家行动计划（2024—2030年）》，各部门联合开展老年痴呆筛查与早期干预，AD检测持续火热。

Aβ

Aβ即淀粉样蛋白沉积（amyloid-β），是淀粉样前体蛋白（APP）经过β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶的连续切割而生成的4kDa片段。Aβ的异常积累是AD的核心病理特征之一，Aβ的沉积不仅引发神经原纤维缠结、氧化应激、小胶质细胞激活、突触功能障碍和神经元丢失等一系列病理变化，而且这些变化在时间和空间上与AD的认知和功能衰退密切相关.

图1 Aβ的传统神经病理分期。

Aβ的形成与聚集

Aβ（β-淀粉样蛋白）的形成过程主要涉及淀粉样前体蛋白（APP）的两种酶切途径：

1. 非淀粉样途径（神经保护性）

APP被α-分泌酶（属于ADAM家族）切割，切割位点位于Aβ序列内部（如Aβ16-17之间），阻止Aβ生成。此过程产生可溶性胞外片段sAPPα和膜结合的C83片段，后者进一步被γ-分泌酶切割为P3肽和APP胞内结构域（AICD）。

2. 淀粉样途径（病理性）

APP首先被β-分泌酶（BACE1）切割，产生可溶性sAPPβ和膜结合的C99片段。随后，γ-分泌酶复合体（含Presenilin 1/2、Nicastrin、PEN2、APH-1）切割C99的跨膜区（通常在Aβ40或Aβ42的C端），释放Aβ40或Aβ42到细胞。Aβ42因C端多两个疏水氨基酸（Ile41、Ala42），更易聚集形成神经毒性寡聚体和斑块。Aβ40虽含量更高，但聚集倾向较低，通常作为次要病理形式。

图2 Aβ的形成路径

Aβ（β-淀粉样蛋白）的聚集形式包括单体、二聚体、寡聚体、原纤维、纤维和淀粉样斑块，这些形式通过动态平衡相互转化，其特性由聚集尺寸、构象状态及溶解度决定，其中纤维和淀粉样斑块为不溶性结构。单体Aβ（如Aβ1-40和Aβ1-42）是聚集的起始单位，可进一步形成可溶性的低聚体（如二聚体、三聚体及多聚体），这些寡聚体具有神经毒性并参与突触损伤。随着聚集进程，可溶性寡聚体逐渐转化为原纤维，最终形成不可溶的纤维和细胞外淀粉样斑块，这一过程受脂质相分离等分子机制调控。不同Aβ亚型（如N端截断变异体）及病理条件（如pH、金属离子浓度）会显著影响其聚集路径和毒性效应。

图3 Aβ的聚集

AD生物标志物

贾建平教授团队通过对中国人群长达20年的纵向队列研究，发现Aβ异常最早出现，诊断前18年即出现脑脊液Aβ变化，随后Aβ42/40比值在诊断前14年显著改变。磷酸化tau（p-tau181）和NFL随后升高。

Vasilios C. Constantinides研究中指出CSF中Aβ42/Aβ40比值在区分AD病理与非AD病理方面表现出更高的诊断准确性。Aβ42/Aβ40比值的AUC（曲线下面积）为0.939，而单一的Aβ42的AUC为0.831。这表明Aβ42/Aβ40比值在区分AD病理方面具有更高的敏感性和特异性（p

Shogyoku Bun研究中使用了全自动高灵敏度化学发光酶联免疫分析（HISCL）平台测量血浆中的Aβ42/Aβ40比值，血Aβ42/Aβ40比值在识别淀粉样蛋白PET阳性状态方面表现出色，AUC值为0.949，显示出血浆中的Aβ42/Aβ40极高的诊断准确性。血浆Aβ42/Aβ40比值在检测早期淀粉样蛋白积累方面具有潜力，特别是在“灰色区域”（即初步淀粉样病变阶段）中，显示出较高的敏感性和特异性。在与其他潜在的血浆生物标志物（如p-tau181、GFAP和NfL）的比较中，Aβ42/Aβ40比值显示出较高的诊断性能，特别是在整个患者群体和健康对照组中。

图4 不同AD生物标志物变化的时间轨迹

Aβ（β-淀粉样蛋白）在阿尔茨海默病（AD）的诊断中至关重要。Aβ42/Aβ40比值作为核心生物标志物，能早期、准确地区分AD患者与健康人群，其高敏感性和特异性为早期诊断提供了有力支持。未来，随着检测技术的进步和标准化，Aβ检测有望在普通人群中大规模应用，实现AD的早期筛查和干预，从而改善患者预后。

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产品信息

文章来源：https://www.starter-bio.com/articledetail.html?nid=153

来源：斯达特生物