摘要：第13届“全国疑难及重症肝病大会”于4月24日-27日在中国·雄安召开，本届大会主题为“政策引领·创新驱动·人文关怀-推动疑难及重症肝病诊疗新发展”，以全景式视角呈现肝病学领域的前沿突破与发展趋势。值此会议之际，医脉通特邀南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授分享

本文经吴超教授审核授权发布，未经允许请勿转载。

导读

第13届“全国疑难及重症肝病大会”于4月24日-27日在中国·雄安召开，本届大会主题为“政策引领·创新驱动·人文关怀-推动疑难及重症肝病诊疗新发展”，以全景式视角呈现肝病学领域的前沿突破与发展趋势。值此会议之际，医脉通特邀南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授分享乙肝抗病毒治疗有限疗程的意义和进展。

医脉通：从长期维持治疗转向

吴超 教授

首先，在抗病毒药物广泛应用之前，对慢性HBV感染自然史的研究为后续治疗策略的制定奠定了基础。1998年拉米夫定上市前，干扰素治疗尚处于尝试阶段，没有其他可用抗病毒药物。这段时期中国台湾地区开展了重要的大型真实世界队列研究：REVEAL-HBV研究，其对自然村中乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者进行了长达十余年的随访，获得诸多乙肝自然状态相关数据并发表大量文献。研究发现，高病毒载量（HBV DNA）与肝细胞癌（HCC）发生率密切相关。此外，部分患者可自然清除HBsAg，提示乙肝感染人群的转归存在动态变化，部分向好发展，部分则进展为肝硬化或肝癌。

机体免疫状态是决定乙肝患者转归的关键因素。乙肝感染存在不同阶段，如母婴传播导致的幼年免疫耐受期，随年龄增长进入免疫清除期，e抗原（HBeAg）血清学转换后进入非活动携带状态（免疫控制期），部分患者还可能出现乙肝再激活。在此过程中，免疫能力强的患者可能清除HBsAg，没有进展为肝硬化；免疫能力不足者则因反复炎症修复、纤维组织再生，最终发展为肝硬化甚至肝癌。

而1998 年首个抗病毒药物上市后，乙肝进入可控制阶段，核苷（酸）类似物（NAs）能直接阻断 DNA 复制。然而其治疗存在局限性，仅抑制病毒DNA复制，对病毒 DNA 生命周期影响有限，机体中整合 DNA 及共价闭合环状 DNA（cccDNA）仍持续发挥作用 。临床发现，即便 DNA 被抑制，cccDNA 和HBsAg下降速度仍较慢，这意味着抗病毒治疗仅为维持性治疗，难以从根本上恢复机体免疫、解决病毒问题。

因此，近十多年来，众多专家开始探索NA停药（有限疗程）治疗。部分患者经过治疗DNA 消失后停药，部分出现复发，但也有患者获得HBsAg清除 。国内外多项研究均关注到有限疗程这一话题。此前，庄辉院士也在大会报告中指出，有限疗程有望成为乙肝治疗新策略。这一治疗理念的突破，是基于对乙肝自然史的深入了解、对抗病毒治疗经验的总结以及对当前治疗困境和问题的思考，为乙肝临床治疗提供了新方向，值得进一步探索和研究。

医脉通：

在实施有限疗程策略时，临床医生面临的重大挑战是精准识别适合停药的患者。您认为目前哪些指标

吴超 教授

近年来，国内外针对该问题开展了大量研究。过去在乙肝治疗中大家对停药的担忧，除了耐药造成严重的病情复发外，还有部分患者在未达到理想治疗终点时自行停药，特别是e抗原没有血清转换、DNA没有得到充分抑制、甚至于表面抗原也没有下降的时候就停药，多数会导致严重的病毒学反弹，往往导致严重的临床后果。

当前提出的有限疗程有很多参考指标。例如，HBV-DNA检测不到或者乙肝HBsAg下降到一定水平，这方面不同地区人群存在差异。研究显示，以白种人为主的基因A 型、D型的HBV感染者，当HBsAg＜1000 IU/mL 时，停药后HBsAg自发清除率较高；而亚洲人群中，当HBsAg＜100 IU/mL 且乙肝DNA检测不到时，停药相对安全。此外，欧洲肝脏研究学会（EASL）此前提出，HBsAg＜100 IU/mL 时，可考虑停药观察。即便停药后出现病毒学反弹或临床复发，通过再次治疗仍可有效控制疾病进展。众多新型生物标志物及指标组合也在研究探索中。HBV RNA、乙肝核心相关抗原（HBcrAg）可能成为预测停药的重要指标。此外，还有研究探讨了丙氨酸氨基转移酶（ALT）与定量表面抗原（qHBsAg）比值的临床意义，发现该比值越高，未来停药的安全性可能越强。

尽管目前已取得一定进展，但上述指标及模型仍需更多临床研究进一步验证与完善。未来有望通过严格遵循停药标准，结合现有证据和指标，进一步推广和探索有限疗程策略，为乙肝患者的治疗提供更精准、更安全的方案。

医脉通：

新型检测技术和免疫调节药物的出现，将如何重塑有限疗程与临床治愈的实现路径？您认为未来

吴超 教授

回顾过去，在抗病毒治疗前时代，并非所有慢乙肝患者都会进展为不良结局。根据对乙肝自然史的研究，部分患者可通过自身免疫系统控制病毒复制，逐步清除HBV DNA及HBsAg。这种非治疗性清除表明，患者的免疫系统已经成功建立对病毒的免疫控制，这类患者值得进一步关注。另一方面，现有研究资料显示，停药后的复发情况与HBsAg清除存在关联。针对停药后复发的患者，相关研究将其分为再治疗组与不治疗组，结果发现不治疗组的HBsAg清除率更高。这表明充分发挥人体免疫系统的作用，对促进HBsAg清除，实现临床治愈至关重要。

因此，我觉得未来5年，随着对乙肝患者自然史研究的不断深入，结合现有的干扰素治疗，以及未来有望进一步研发的小分子药物、反义寡核苷酸（ASO）等新型药物，乙肝治疗从抗病毒前时代、抗病毒时代迈向有限抗病毒时代是值得期待的。相信在大家的共同努力下，我们未来一定会实现乙肝抗病毒治疗的有限疗程，因为我们手上有更多的武器，同时我们也对慢性乙肝有了更多的认识，有更多的医生一起参与努力！

吴超 教授

南京大学医学院附属鼓楼医院感染病科主任医师

（二级）教授、博士生导师

江苏省医学会感染病学分会 前任主委

南京大学病毒与感染病研究所 所长

中华医学会感染病分会 委员

中华医学会肝病分会 委员

美国、欧洲肝病学会（AASLD）（EASL）会员

欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID）会员

以第一负责人承担国家自然科学基金重大专项及面上项目4 项、国家“十三五”传染病重大专项子题及省部级科研项目8项；发表SCI 收录论文210余篇 ，包括Lancet Gastroenterol Hepatol，Lancet Infect Dis，J Hepatol ，Hepatology等，获得发明专利三项。

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

来源：医脉通肝脏科一点号