摘要：南极熊导读：3D生物打印技术已逐渐在医学领域展现出巨大潜力，但长期以来面临一个关键挑战：如何在不进行侵入性手术的情况下，在人体深部组织中精准构建功能性结构？传统的生物打印过程必须在体外进行，由医生将3D打印件通过手术植入体内，这一过程增加了感染风险，限制了生物
南极熊导读：3D生物打印技术已逐渐在医学领域展现出巨大潜力，但长期以来面临一个关键挑战：如何在不进行侵入性手术的情况下，在人体深部组织中精准构建功能性结构？传统的生物打印过程必须在体外进行，由医生将3D打印件通过手术植入体内，这一过程增加了感染风险，限制了生物3D打印在复杂器官和深部组织中的应用。
2025年5月8日，来自美国加州理工学院和加州大学洛杉矶分校的跨学科研究团队在Science顶刊上发表突破性成果，开发出"图像引导的深部组织体内声音打印技术（DISP）"，实现了在活体内部深层位置精准构建具备功能性的生物结构。
【技术主要优势】能够以微创方式在体内深部组织直接打印功能性生物材料，避免了传统植入物需要的侵入性手术，同时具有实时成像引导、高精度定位和对打印过程的实时监控能力。
技术原理
DISP本质上创建了一个"远程遥控"的生物工厂系统：
首先通过微创注射将生物墨水导入体内，这些墨水包含特殊设计的热敏脂质体（一种对温度变化敏感的微型囊泡）。脂质体内封装了能够触发生物材料交联固化的关键物质。医生可通过聚焦超声波系统，精准地将声能集中到体内目标位置，产生局部温度升高，激活热敏脂质体释放交联剂，从而在指定位置形成固态生物结构。
△图像引导的深部组织体内声音打印(DISP)。(A) DISP平台示意图。DISP系统使用由非交联预聚合物、装载交联剂的热敏脂质体和气囊组成的超声墨水(US-ink)。该超声墨水被注入体内，以非侵入性方式在体内精确制造功能性生物结构。基于气囊的集成超声成像用于监测目标器官，检测预聚合物的存在，并确保准确定位和成功形成超声凝胶(US-gel)。(B) 用于产生和监测聚焦超声(FUS)的体内打印设置。RF，射频；T/R，发射器/接收器。(C) 装载交联剂的热敏脂质体的透射电子显微镜图像。比例尺，100纳米。(D) 冷冻干燥的3D打印藻酸盐超声凝胶的扫描电子显微镜图像。比例尺，20微米。(E) 用声音在体内打印的功能性水凝胶结构。比例尺，5毫米。(F至H) 基于DISP的体内打印应用：用于感知和记录的生物电子设备(F)，用于药物递送和组织再生的生物载体(G)，以及用于创伤封闭和设备/组织界面的生物粘合剂(H)。
DISP技术就像是为医生提供了一把'生物魔杖'，医生可以站在体外，通过超声波的精准控制，在身体深处任何需要的位置创建功能性结构，而无需开刀手术。它将生物打印从实验室带入了活体内部，开创了微创治疗的新纪元。
DISP的核心创新在于将热敏脂质体技术与超声波精准控制系统相结合。热敏脂质体是一种智能纳米载体，在正常体温下保持稳定，但当局部温度升高到特定阈值（约41-42°C）时，其脂质双层会发生相变，形成孔隙并释放内部物质。研究团队通过精心设计，使这些脂质体能够在超声波精确控制下的特定位置发生"爆破"释放，实现毫米级精度的空间控制。
研究方法
研究团队开发的完整技术系统主要包含三个关键组件：
△用于控制释放交联剂的低温敏感脂质体的合成与表征。
1. 多功能生物墨水系统：研究人员设计了多种生物墨水配方，适应不同的医疗需求：
●导电型生物墨水：富含导电聚合物，可用于构建神经接口、生物传感器或心脏电生理调节结构
●药物载体型生物墨水：能够长期缓释药物，适用于慢性疾病治疗或局部化疗
●细胞载体型生物墨水：可携带活细胞，促进组织再生和修复
●生物粘合型生物墨水：具有强大的组织粘附能力，可用于封闭伤口或加固脆弱组织
△基于深层组织体内声音打印的功能性生物材料 3D 打印，用于各种医疗应用。
2. 热敏脂质体递送系统：这些微型囊泡（直径约200纳米）由特殊脂质构成，能够精确响应温度变化。研究团队优化了脂质组成，使其在体温下保持稳定，但在超声波加热区域迅速释放交联剂。脂质体外表面还修饰有特殊分子，增强其在血液循环中的稳定性和靶向能力。
3. 双模态超声系统：集成了高分辨率超声成像和聚焦超声治疗功能。成像模块提供实时可视化，帮助医生准确定位目标区域；治疗模块将超声能量聚焦到毫米级的精确位置，产生局部温度升高，触发热敏脂质体释放交联剂。系统还配备先进的温度监测算法，实时调整能量输出，确保既能激活脂质体又不会损伤周围组织。
整个操作过程完全无创，医生通过计算机界面控制超声波的位置、强度和持续时间，就像操作一支"隐形画笔"，在体内绘制出所需的三维结构。系统还具备智能纠错功能，能够补偿因呼吸或心跳引起的轻微位移。
△聚焦超声引起的3D打印表征。(A) 聚焦超声波传播示意图，展示了对超声墨水的精确靶向。(B) 超声波与各种光源的组织穿透深度比较，突显了超声的优越穿透能力。UVA，紫外线A；UVB，紫外线B；NIR，近红外线。注意超声频率与穿透深度之间的反比关系。(C) 在不同频率和暴露时间下，焦点处温度分布的热力学模拟。比例尺，2毫米。(D) 在8.75MHz超声暴露10秒期间和之后焦点处的温度曲线。(E至H) 使用2.65MHz换能器的焦点处归一化压力图，X-Z平面上使用水听器的实验测量(E)和X-Y平面上的测量(F)，以及X-Z平面上的模拟结果(G)和X-Y平面上的模拟结果(H)。(I) DISP打印的超声凝胶图案。比例尺，400微米。右侧图案比例尺，4毫米。(J) 在不同功率水平和打印速度下，使用8.75MHz换能器的藻酸盐超声墨水可打印性。(K) 使用8.75MHz换能器在不同功率水平和打印速度下，藻酸盐超声墨水的打印分辨率(以线宽表示)。比例尺，5毫米。(L) 在18W功率下，通过15毫米厚猪腰肉组织打印时，藻酸盐超声墨水的打印分辨率(以线宽表示)，展示不同频率和打印速度的影响。(插图)在猪肉组织上的深部组织打印图案。比例尺，5毫米。(M) 通过5分钟0.025M EDTA溶液处理，实现DISP在组织上图案化的藻酸盐超声凝胶的解离。图中的误差棒表示平均值的标准偏差(n=3)。
研究结果
研究团队通过一系列动物实验验证了该技术的可行性和安全性，现已成功在小鼠膀胱内打印出药物缓释结构，解决了膀胱癌局部治疗的难题；在兔子腿部肌肉中构建了导电通路，为神经损伤修复提供了新思路。
△成像引导的体内深层组织声音打印。
●生物相容性以及安全性结果：组织学分析显示，生物墨水和凝胶结构都表现出优异的生物相容性。H&E染色未发现组织损伤或异常细胞浸润；免疫荧光分析证实了极低的炎症反应，CD80标记物（炎症指标）几乎没有增加，F4/80标记物（巨噬细胞标志）的分布与正常生理重塑一致。其他器官组织也未发现任何毒性迹象，证明了该技术的系统安全性。
●长期治疗效果：追踪研究显示，仅注射生物墨水而未经超声激活的组织中，墨水在7天内被完全清除；而在超声激活形成凝胶的组织中，结构能够长期稳定存在，这一特性使其特别适合需要长期治疗效果的应用场景。
未来展望与意义
DISP技术克服了传统生物打印的局限性，为许多难治性疾病提供了全新治疗思路，这将成为精准医学的重要工具。研究团队表示，DISP未来有望应用于多种临床场景，包括神经修复、心脏病治疗、癌症靶向治疗、组织再生、血管加固以及慢性疼痛管理等。相信随着这项"声音打印"技术的进一步完善，医学界或将迎来一个能够在体内精准构建功能结构的新时代，为无数患者带来新的希望！
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来源：瞌睡小熊爱科学