《自然》：摧毁最强促癌网络！科学家发现SHOC2是支撑RAS促癌通路的关键蛋白，阻断二者相互作用，可让RAS促癌网络瘫痪

摘要：RAS可能最著名的癌症驱动突变了。一方面，RAS家族成员众多，在多种恶性肿瘤发展中有作用；另一方面，RAS长期以来有着“不可成药”魔咒，作为药物靶点的难度非常高。即使现在已经有了一些能够直接靶向RAS的新药，但也面临着获得性耐药等问题，因此很多科学家尝试绕开R

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RAS可能最著名的癌症驱动突变了。一方面，RAS家族成员众多，在多种恶性肿瘤发展中有作用；另一方面，RAS长期以来有着“不可成药”魔咒，作为药物靶点的难度非常高。即使现在已经有了一些能够直接靶向RAS的新药，但也面临着获得性耐药等问题，因此很多科学家尝试绕开RAS本体，从它的上下游通路寻找新的切入点。

其中一个备受关注的靶点就是SMP蛋白质复合体，也就是SHOC2-MRAS-PP1C三种蛋白的复合体。先来简单介绍一下SMP复合体的机制：在RAS信号激活后，与GTP结合的MRAS被激活招募至细胞膜，与SHOC2结合，随即招募磷酸酶PP1C，三者形成的SMP复合体，SMP可选择性将RAF蛋白的抑制性磷酸化位点去磷酸化，使RAF成为激活态，从而进一步激活MEK-ERK通路。

也就是说，在RAS-MAPK级联中，SMP复合体是一个关键的节点。

那么自然，SMP复合体也就成了科学家们关注的抑制RAS通路的潜在靶点之一。有研究发现，不止MRAS，HRAS、KRAS、NRAS等RAS家族蛋白也能以类似的机制形成蛋白复合体，而且大规模基因筛选分析结果显示，携带特定RAS突变癌细胞系对SHOC2存在特异性的生存依赖现象。显然，SHOC2的作用不可小觑。

在昨天的《自然》杂志上，诺华团队发表了新论文，研究者证实，常见的致癌突变NRAS Q61可直接与SHOC2结合，以SHOC2为靶点能够有效破坏其相互作用并抑制下游MAPK信号转导。

研究者通过高通量筛选得到了可与NRAS Q61竞争结合SHOC2的小分子化合物6，并在实验中证实化合物6能够减少NRAS Q61黑色素瘤细胞的增殖，但不影响BRAF突变癌细胞系。

其实，研究者在最初对多种常见的RAS热点突变进行了全基因组慢病毒sgRNA文库筛选，在这个过程中发现SHOC2敲除对RAS Q61突变功能尤为致命。考虑到目前还没有SHOC2靶向药物，而且RAS Q61也是我们束手无策的致癌突变，所以研究者将后续的研究重点放在了SHOC2上。

此前有研究报道过，突变RAS可取代MRAS形成SMP复合体，研究者对RAS Q61和SHOC2的结合结构进行了分析，确认二者存在稳定的相互作用，尤其是Q61突变位点与SHOC2 T264形成直接氢键，结合依赖于GTP状态。

RAS Q61与SHOC2结合界面很大程度上是保守的，所以研究者猜测，只要干扰结合界面就能破坏二者的相互作用。

研究者通过高通量筛选，从大约32万个化合物中寻找合适的先导化合物并进行结构优化，最终得到化合物6。在实验中，化合物6能够特异性破坏SHOC2与NRAS Q61的相互作用，有效抑制NRAS Q61突变黑色素瘤细胞的MEK和ERK信号通路，能够引发细胞周期、炎症、代谢相关的广泛转录变化，抑制细胞增殖，但对BRAF V600E细胞无影响，突出其对RAS突变的高特异性。

这项研究证实，SHOC2是颇具潜力的RAS通路抑制靶点。不过，在《自然》同期配发的评论中，也有学者提出了以其作为靶点的难点。SHOC2是一种支架蛋白，而非常用作靶点的酶，对其功能的破坏造成的后果可能更复杂、更不可预测。

不过，如果SHOC2能够成功被靶向，也会提供新的治疗选择，尤其是对于破解RAS和RAF抑制剂常见的耐药问题。

参考资料：

[1]Hauseman, Z.J., Stauffer, F., Beyer, K.S. et al. Targeting the SHOC2–RAS interaction in RAS-mutant cancers. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08931-1