摘要：萜类天然产物在天然产物中具有重要地位，迄今已分离得到的萜类天然产物超过10万个，其中二倍半萜占比仅有2%，它们大多具有抗炎、抗肿瘤、抗微生物等生物活性，一直以来深受科学家青睐，是新药发现的宝库之一，继续探究活性二倍半萜天然产物是新药发掘的一个重要途径。近期，兰
萜类天然产物在天然产物中具有重要地位，迄今已分离得到的萜类天然产物超过10万个，其中二倍半萜占比仅有2%，它们大多具有抗炎、抗肿瘤、抗微生物等生物活性，一直以来深受科学家青睐，是新药发现的宝库之一，继续探究活性二倍半萜天然产物是新药发掘的一个重要途径。近期，兰州大学陈小明团队和王少华团队合作，完成并报道了曲霉菌属二倍半萜 (−)-Calidoustene的首次不对称全合成 (J. Am. Chem. Soc. 2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c03983)。
早期研究表明，曲霉Calidoustus中可分离得到的两种骨架类型二倍半萜化合物(1-2)，2可以与上游细胞色素P450单加氧酶共表达产生相应的二倍半萜烯醇(3)，3对MCF-7、MDA-MB231和HepG2癌细胞表现出了较好的细胞毒性。近期，Dickschat团队通过基因挖掘在热焦曲霉（Aspergillus calidoustus）中发现的一种全新骨架二倍半萜类天然产物(−)-Calidoustene（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202117273），其潜在的抗癌活性吸引了科学家的广泛关注。(−)-Calidoustene结构包含五环核心骨架和9个立体中心（包括3个全碳季碳中心），尤其是其独特的trans-hydrindane（反式氢化茚烷）和bicyclo[3.2.1]1octane（双环[3.2.1]辛烷）骨架，使得其合成极具挑战性。
图1 曲霉Calidoustus中发现的不同骨架类型天然产物
为实现(−)-Calidoustene的高效规模化制备，深入研究其生物活性。研究团队提出汇聚式合成策略，并以13步最长线性步骤(LLS)完成并报道了 (−)-Calidoustene 的合成，关键创新点包括：Micheal/aldol串联环化高效构筑trans-氢化茚烷(AB环)；Pummerer/Sakurai串联反应构建双环[3.2.1]辛烷 (DE环)；Ir/Ni双催化光氧化还原实现AB/DE环的连接和MHAT反应构建中心C环；最终通过Cu催化的去饱和化和二亚胺促使的立体选择性还原进行官能团修饰实现 (−)-Calidoustene的合成。
图2 (−)-Calidoustene的结构及合成策略
作者以商业化的 (R)-柠檬烯 (10) 为起始原料，通过规模化制备中间体14，随后经酰胺磷酸酯15的Horner−Wadsworth−Emmons (HWE) 反应构建关键烯烃骨架，并通过MeLi加成一锅法反应得到Z/E异构体混合物9。通过优化反应体系 Zr(n-PrO)4/NaOMe催化的Michael/aldol串联)，选择性实现E-9向热力学不稳定的trans-氢化茚烷8的高效转化；同时，Z-9经盐酸介导的异构化循环补充E-9 (Z-9:E-9 = 1:3)，提升合成效率。随后，烯酮8经氢化和烯醇化/PhNTf₂淬灭得到烯醇三氟甲磺酸酯16a，并进一步通过Ni催化溴化生成烯基溴16b。
图3 (−)-Calidoustene的全合成
双环[3.2.1]辛烷骨架在二倍半萜天然产物中极其罕见，为解决这一关键挑战，作者设计了不含β-羰基的亚砜Pummerer/Sakurai串联反应合成双环[3.2.1]辛烷。从已知化合物13出发，经立体选择性烷基化合成苯硫醚18，PhNTf2捕获烯醇化物，再经Kumada偶联，NaIO4氧化合成亚砜12，经系统条件优化，发现TMSOTf/Et₃N体系可驱动亚砜12发生Pummerer/Sakurai串联环化，以84%的收率精准构筑双环[3.2.1]辛烷核心骨架 (化合物11)。最终通过脱除苯硫基、酯基还原和氧化得到醛20。
作者通过Ir/Ni双催化光氧化还原体系实现醛20与溴代物16b的直接偶联，高效构建烯酮17，规避了传统NHK偶联的二聚副产物问题。随后，采用分子内金属氢原子转移 (MHAT)引发的Baran-Giese自由基环化策略 (以PHMS替代常规苯硅烷)，精准构筑中心C环并同步确立C-11/C-12手性中心，完成(−)-Calidoustene五环骨架的规模化组装。进一步通过Cu催化选择性脱氢反应，在C1-C2位引入双键生成关键中间体21。为立体选择性引入C-3位甲基，研究团队设计多步转化策略：先将C1-C2烯烃转化为环氧化物22，经Peterson烯基化构建烯基硅醚后，利用联亚胺介导的立体选择性还原确立C-3甲基构型，最终通过环氧还原脱保护实现 (−)-Calidoustene的全合成
作者采用汇聚策略以13步的最长线性步骤 (LLS) 完成二倍半萜 (−)-Calidoustene的首次不对称合成，成果发表于J. Am. Chem. Soc.。博士研究生姚维东为论文第一作者，陈小明教授与王少华教授为共同通讯作者。该工作获国家重点研发计划课题和国家自然科学基金优秀青年基金等项目的资助，并依托兰州大学天然产物化学全国重点实验室和药学院平台完成。
原文链接｜兰州大学科研团队完成 (−)-Calidoustene的首次不对称全合成
编辑｜王文乐
责任编辑｜彭倩
来源：澎湃新闻客户端