摘要：肺炎克雷伯菌是一种临床常见的条件致病菌，常寄居于人体的呼吸道、肠道、皮肤等部位，可引起多种感染。因此，该菌在各类临床标本中检出率较高，是临床重要的条件致病性革兰阴性杆菌。根据其毒力特征，目前有两种类型，即经典肺炎克雷伯菌（cKP）和高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP

肺炎克雷伯菌是一种临床常见的条件致病菌，常寄居于人体的呼吸道、肠道、皮肤等部位，可引起多种感染。因此，该菌在各类临床标本中检出率较高，是临床重要的条件致病性革兰阴性杆菌。根据其毒力特征，目前有两种类型，即经典肺炎克雷伯菌（cKP）和高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）。

与cKP不同，hvKP主要感染社区的健康个体，且具有感染灶多发、病情进展迅速、预后差等特点，这给临床诊断和治疗均提出了更高的要求。一项发表在《美国微生物学会》期刊上的综述，围绕hvKP人口统计学、流病数据、临床特征及诊断治疗做了详细解析，本文将从人口统计学、流病数据出发，整理出综述中的重要内容以飨读者，以助大家更好地了解hvKP，提升临床诊疗水平。

消化道是最主要的定植部位，

不同地区的定植率差异较大

肺炎克雷伯菌是肠杆菌中的一种，在正常动物、人类微生物群或各种环境栖息地都有分布，通常存在人体体表、鼻咽部及肠道等处，肠道是该细菌定植的常见部位。

需要注意的是，肺炎克雷伯菌的获得和定植是感染的必要条件，但不一定导致感染发生，如hvKP能够在免疫系统正常的健康个体中出现，有感染的风险，而cKP在这一人群中并不常见，虽然健康个体可以被cKP定植，但很少发生感染。相比之下，被hvKP定植的健康个体发生感染风险要大得多。

从整体数据来看，肺炎克雷伯菌在肠道、鼻咽部以及腋窝等部位均可定植，其中消化道是最主要的定植部位，且不同地区的定植率差异较大。在西方国家社区的健康个体中，肺炎克雷伯菌结肠定植发生率为5%-35%。1%-5%健康人群鼻咽部有肺炎克雷伯菌定植，且鼻咽部定植率随年龄增长而增加，鼻咽部定植率与较差的卫生状况、食物/水污染增加、年龄、吸烟、饮酒及居住在农村等因素有关。在马来西亚、新加坡、中国台湾、中国香港、中国大陆、日本、泰国和越南等地区，健康成人粪便中的肺炎克雷伯菌定植率分别为87.7%、61.1%、75%、58.8%、57.9%、18.8%、52.9%和41.3%。此外，在皮肤也发现了肺炎克雷伯菌定植，美国一项研究发现其腋窝定植率高达50%。

由于缺乏统一的鉴定标准，相关流行病学研究很难区分cKP和hvKP，故获得hvKP的定植率数据有一定挑战性。一项针对健康韩国人的结肠定植研究表明，hvKP定植率为4.6%。另一份报告显示，马来西亚、新加坡、中国台湾、中国香港、中国大陆、日本、泰国和越南健康个体估算hvKP菌株定植率分别为14.1%、14.9%、11.3%、12%、11.7%、16.7%、2.7%和0%。此外，研究数据提示，一定比例的亚洲人群出现hvKP定植。

需要注意的是，在医疗卫生环境中，包含cKP在内的各种革兰阴性杆菌常定植于人体黏膜与皮肤表面，这与抗菌药物使用、留置装置、疾病严重程度、住院时间延长等因素有关。因此，在这些环境下，医护人员做好手卫生管理，有效切断传播途径之一的经手传播病原体，能够降低感染发病率。

高毒力肺炎克雷伯菌的

感染方式及途径

hvKP感染最初定义的特征之一是在社区内获得。目前，hvKP社区内获得机制尚未明确，但根据cKP和其他肠杆菌科细菌数据分析，有可能与被污染的水或食物、人与人之间传播（如家庭成员或性伴侣等密切接触）、人畜共患传播等有关。尽管大多数hvKP感染是在社区获得的，但医院内感染发生率也在逐渐增加，引发关注。

对于一些hvKP感染，侵入途径似乎很简单。微量或大量吸入口咽定植的肺炎克雷伯菌可导致肺炎；结肠/会阴定植可通过上行途径导致尿路感染，但这种感染方式并不常见；在医疗环境中，黏膜或上皮屏障（如气管插管、手术切口和导管）的破坏可能会导致细菌进入。

然而，对于大多数hvKP感染者来说，最初的入侵部位尚不清楚。迄今为止，大多数hvKP感染是社区获得性的，且通常发生在没有明显黏膜或上皮屏障破坏的健康宿主身上。由于肝脓肿是最常见的感染性综合征，推测hvKP能穿过肠黏膜并通过门静脉进入肝脏定植，似乎是一种合理的解释。不过肠道血管屏障的存在，大多数时候能够保护宿主免受肠道微生物群病原体的任意进入。虽然某些致病微生物，如伤寒沙门氏菌血清型，已突变出能够在正常肠黏膜上转移的能力，部分由III型分泌系统介导，但感染人类的hvKP菌株似乎暂无此类突变，因为定植并不一定会导致感染。

一名既往健康的 24 岁越南男性的腹部 CT ，扫描图像显示原发性肝脓肿（红色箭头）并转移至脾脏（黑色箭头）。

因此，针对hvKP跨越人的黏膜和/或上皮屏障的相关机制，该综述认为，一种可能性是与金黄色葡萄球菌类似的机制，即通过皮肤中的隐匿破坏进入，导致菌血症并随后传播到远处。

另一种可能性是，定居在肠道的hvKP滴度大小是穿过肠黏膜的关键因素。有实验结果表明，口服氨苄西林或阿莫西林治疗（对肺炎克雷伯菌无效的药物）与随后的hvKP感染风险增加相关，这一结果支持了本假设。如果肠道定植hvKP滴度大小确实是促进感染的一个重要因素，那么随着抗生素使用的增加，hvKP对抗生素的耐药性越来越强，预计感染风险将增加，尤其是在医疗环境中。此外，宿主的遗传差异性也可能增加hvKP与肠道结合和/或易位。更好地理解hvKP进入宿主的机制将有助于采取预防策略。

有实验表明，hvKP菌株能够跨人肠上皮细胞系和小鼠结肠上皮细胞。一些细菌因子已经被确定可以促进细菌通过肠道屏障。通过实验，Tu等人发现细菌因子可能有助于细菌的进入和/或繁殖。在小鼠体外模型中，血清淀粉样蛋白（SAP）可以帮助cKP菌株 Ca043（一种临床分离株）跨单层肠上皮细胞的转运，但是用于识别这些因素的模型可能无法很好地解释这一结论，因为其识别出的细菌因子并非为hvKP特异性，也存在于cKP中，在某些情况下，也存在于其他肠杆菌科中。与hvKP相比，这些病原体可以在肠道定植，但需要明显的黏膜破损才可进入。因此，单凭这些细菌因子似乎无法导致hvKP进入引发感染。

矛盾的是，使用hvKP菌株52145（一种临床分离株）的研究表明，荚膜会阻碍细菌进入人肺泡腺癌基底上皮细胞（A549细胞），同时使用未识别的肺炎克雷伯菌菌株的研究证明，荚膜会阻碍细菌对回盲部上皮细胞的侵袭，至少部分原因是荚膜会降低细菌的粘着性。关于hvKP菌株荚膜生成的增加对于细胞侵袭的影响，有待进一步研究。

高毒力肺炎克雷伯菌感染的

发病机制

▌菌株的生长与生存

hvKP菌株比cKP菌株更能抵抗吞噬作用、中性粒细胞和补体介导的活性以及中性粒细胞细胞外陷阱（NET）。与cKP菌株相比，hvKP菌株在体外人体体液中更易繁殖，并且其在多种感染模型中毒力更强。

▌转移扩散

hvKP菌株比cKP菌株更容易发生多部位感染和/或转移性传播。cKP和肠杆菌科其他成员很少因菌血症在次要部位感染，除非宿主免疫力低下（如中性粒细胞减少症）。hvKP菌株感染多个部位的主要途径是血液，但尚不清楚这是否发生在进入时和/或建立主要感染部位（如肝脓肿）时，可能两种机制都在运作。

总之，侵入血液并在宿主发生免疫反应后存活是必经的第一步。另外，hvKP菌株对补体的杀菌活性有抵抗力。然而，肠杆菌科中大多数致病菌也能引起菌血症，并且对补体的杀菌活性以及血液中的其他宿主免疫反应具有抵抗力。这表明hvKP从血液中入侵组织的效率更高。发生这种情况的机制还没有完全确定，尽管目前用于研究hvKP的动物模型可以测量菌血症及其随后扩散的器官或部位，但在细胞水平上可直接测量血流中hvKP组织入侵的模型可以帮助识别全身组织入侵相关的潜在因素。

肝脏和门静脉的血栓性静脉炎被认为与肝脓肿有关，但这种并发症只能说明感染扩散到肺部，除非同时存在动脉导管未闭。此外，肝脏和门静脉的血栓性静脉炎和转移性扩散也被认为与其他细菌性病原体引起的肝脓肿有关，尽管不太常见。

hvKP菌株被证明能够在中性粒细胞内存活，并延迟细胞凋亡达24小时，而静脉注射受感染的中性粒细胞可导致传播性感染，但尚不清楚所注射的中性粒细胞的完整性是否在注射后得以维持。另外，cKP菌株也被证明能够在巨噬细胞内存活并引发细胞凋亡。

Colibactin毒素大肠杆菌产生的一种毒素，与脑膜扩散有关，目前尚不清楚这类传播是由Colibactin毒素直接介导还是由菌血症程度决定。应该注意的是，从脑膜炎患者身上分离的hvKP菌株NTUH-K2044并不产生Colibactin毒素。

▌关于hvKP与组织损伤、恶性肿瘤的关系

hvKP感染通常导致脓肿形成。迄今为止对其相关细菌或宿主因素的了解有限，目前最明确的因素是大肠杆菌毒素，其已被证明具有遗传毒性，能导致DNA损伤和细胞死亡。

一些研究发现，与没有肝脓肿或由非肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿患者相比，由肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿患者患结肠癌的风险增加。由于一些肺炎克雷伯菌菌株，包括hvKP，可以产生基因毒素，因此有人推测这些菌株是致病菌。

▌宿主易感风险因素

1.种族

虽然所有种族群体均可发生hvKP感染，但尤其流行于亚洲人、太平洋岛民和西班牙人的西方国家。一种解释可能是由于地理学意义上的病原体暴露、获得和定植（感染后必经进程），导致亚洲人更容易感染hvKP。

另外，在亚洲人、太平洋岛民和西班牙人中普遍存在但不明显的潜在基因突变也可能是原因之一。这一推测与一则病例报告相一致，该报告涉及一对日本父子，他们因hvKP而发生感染，但母亲仅发生定植。

此外，另一份来自新加坡的报告表明，遗传背景可能影响hvKP感染的发生。在报告纳入的70名肝脓肿患者中，有67例可能是由hvKP引起。虽然印度人占总人群7.4%，但感染者中仅1.4%为印度人，且多为糖尿病患者。然而，饮食差异和殖民差异等潜在因素并未纳入考虑。相反，在法国的一项研究中，14名因hvKP引起肝脓肿的患者中，5名是高加索人，6名是非洲人，只有3名是亚洲人。

因此，还需要更多数据来支撑遗传变异对hvKP感染的影响。这些数据对制定预防策略和控制感染具有重要意义，我们仍在推测其潜在机制。基因变异是考虑机制之一，会增强hvKP在胃肠道内的结合或增加其在宿主内的存活率。有一种降低宿主防御能力的非遗传机制就是建立针对宿主因素的自身抗体。虽然hvKP尚未出现这种情况，但它与由其他病原体介导的感染有关。

2.糖尿病

糖尿病被认为是各类感染的风险因素之一，包括hvKP感染。大多数研究支持这一论点，尽管也有部分报告指出，糖尿病不能预测hvKP感染，但血糖控制不佳确实可增加转移性并发症。大多数研究均提示了hvKP与眼内炎和坏死性筋膜炎综合征的相关性。菌血症期间发生的hvKP转移感染可能是因糖尿病相关的血管堵塞或破损所致，虽然该机制未经证实，但其生物学解释是合理的。与hvKP感染和糖尿病的相关性同样重要的是，hvKP感染经常出现在年轻、健康的个体中。临床医生需要认识到，没有合并糖尿病或其他合并症的人群中也可能发生这类具有潜在破坏性的疾病。

3.性别

Siu等人回顾了几项关于hvKP引起的肝脓肿的研究。总的来说，男性比女性更有可能感染hvKP，但还需注意地理上的差异。

4.免疫球蛋白缺乏症

有报道称，hvKP菌血症复发和低水平的IgG2相关。进一步检测免疫球蛋白水平与hvKP感染将有重要意义。

5.使用特定药物治疗

一项回顾性人群研究称，曾在30天内使用过氨苄西林或阿莫西林的人患肺炎克雷伯菌引起的隐源性肝脓肿的风险有所增加（OR，3.5）（据预测，大多数病例由hvKP引发）。与单纯饮用水的小鼠相比，服用2天hvKP后再口服5天氨苄西林的小鼠死亡率有所增加。同样，与对照组相比，使用质子泵抑制剂的患者发生肺炎克雷伯菌引起的隐源性肝脓肿的风险也会增加（OR，4.7）。虽然这些均为个例报告，但从生物学角度来看都是可信的。质子泵抑制剂可导致肠道病原体的吸收增加。考虑到肺炎克雷伯菌对氨苄西林或阿莫西林具有固有耐药性，这些药物可以通过杀死介导定植耐药性的细菌来增加hvKP定植滴度，最终可能导致进入人体的hvKP增加。

6.食管静脉曲张的治疗

中国台湾有几例报道称，各类食管静脉曲张治疗方法可能并发由肺炎克雷伯菌引起的中枢神经系统感染或眼内炎。虽然没有研究证实这些感染是由hvKP引起，但其临床感染部位和地理位置都有相关的提示。

高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）是一种新型肺炎克雷伯菌（cKP），可在年轻和健康个体中引起多种严重感染，如化脓性肝脓肿、脑膜炎和眼内炎，在过去几年中，感染病例在世界各地都有报道。hvKP严重影响患者的治疗及预后，给临床诊疗带来严峻的挑战。因此，临床实践中应给予其高度重视，选择合适的抗生素管理策略。

一项发表在《美国微生物学会》期刊上的综述，围绕hvKP人口统计学、流病数据、临床特征及诊断治疗做了详细解析。今天我们将从hvKP诊疗方面出发，提炼综述要点。

精准诊断是控制hvKP感染的难点

由于实验室环境和培养条件的限制，目前临床微生物实验室仍难以区分传统cKP和hvKP，这也阻碍了早期精准抗感染方案的及时实行。那么临床医生该如何尽早发现hvKP感染，让hvKP感染者得到最佳治疗效果？

首先，确定hvKP的感染源尤为重要。具体来说，如果此前未考虑到患者感染由hvKP引起，诊治医生则需要进行影像学检查，寻找其他仍未被识别出来且可能需要进行源头控制（如引流）的感染部位。同时，hvKP感染往往还具有发病时多处感染或随后转移扩散的特点，因此，还应确定hvKP感染的全部范围。

此外，还需要识别某些较为隐蔽的感染，如脑膜炎（可能误诊为败血症引发的精神状态变化）、眼内炎、大脑或前列腺脓肿等。若要获得最佳治疗效果，需要针对特定部位制定抗菌药物治疗方案，以达到足够的药物浓度。特别值得注意的是，眼内炎是hvKP感染的严重并发症，并且患者发病时可能不存在眼部感染或感染不明显，但由于该部位组织损伤发展较快，需要临床医生快速识别并立即治疗以最大限度地保护视力。因此，当患者确诊或怀疑为hvKP感染时，需要邀请眼科医生会诊并进行适当的评估，如明确存在眼内炎应立即启动特定治疗，如行玻璃体切除术和使用玻璃体内抗生素。

其次，hvKP的高粘液表型可能阻碍脓肿的处理，其粘度的增加会阻碍经皮引流（PD），增加导管堵塞的可能性。因此，如果在放置导管时，已知患者为hvKP感染，临床医生则可以考虑使用最大管径的导管。在放置引流导管后，还需进行比平时更频繁的冲洗，以维持引流，从而降低在PD失败时进行后续开放外科引流（SD）的需求。

针对hvKP和cKP难以准确区分的问题，基因peg-344、iroB、iucA、prmpA、prmpA2和＞30g/ml的铁载体产量已被证明可作为鉴定的重要生物标志物，可用于诊断测试的开发。目前，临床正在探索利用电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）鉴定hvKP的方法，但仍需进一步改进。

hvKP所致感染，应该如何治疗？

源头控制

■ 1.脓肿灶的处理

hvKP感染最主要的表现为脓肿，肝脏是发生脓肿最常见的位置，但随着研究的深入发现，几乎全身所有器官和解剖位置都有脓肿发生的记录。hvKP感染的治疗需要依据脓肿的位置和疾病的严重性确定，但关于hvKP介导脓肿的管理数据仍较为有限，并且考虑到hvKP的高粘液表型可能导致脓肿内的液体极其粘稠，非hvKP感染数据的借鉴意义可能不大。

新加坡的一项回顾性研究比较了在针对大于5cm的肝脓肿时，PD与SD的治疗效果。纳入研究的所有病例中，有80%的脓肿为多发性；PD组与SD组分别有67% （24/36，PD组）和 61%（27/44，SD组）的致病病原体是cKP。并且，考虑到脓肿的位置以及大多数脓肿是隐源性的，研究人员推测这些cKP菌株中有很大一部分是hvKP。研究结果显示，总体而言，各组之间的死亡率没有差异，但SD组患者住院时间较短，治疗失败的可能性较小，并且需要较少的后续治疗。

中国台湾的一项回顾性研究对三组患者，分别为单独PD患者（n=46），PD失败后进行肝切除的患者（PD-HR）（n=19），以及患有肝脓肿且APACHE II评分为15、将肝切除（HR）作为初始治疗的患者（n=16）进行了分析，发现HR组的死亡率低于PD组，但与PD-HR组相似。

另一项新加坡的研究报告称，由cKP引起的大于5cm的肝脓肿（hvKP的比例未知，71/109）更可能对治疗反应有延迟，但不会增加死亡或再入院的风险；脓肿的位置不能预测对治疗反应的延迟。参与这项研究的109例患者中，7例接受了SD或腹腔镜手术引流，65 例接受了PD，37例仅接受了抗菌药物治疗（其中26例的脓肿大小

现有的hvKP感染数据主要针对肝脓肿，鉴于对其他器官组织感染数据集有限，多项研究结果提示，治疗hvKP导致脓肿的合理方法应该是根据病灶位置进行风险-获益比个体化评估。

对于关键器官（例如脑和硬膜外腔）的脓肿或破裂的脓肿，需要立即考虑手术治疗。

非关键部位的大范围脓肿最好通过以下方法处理：

针对较小的脓肿（

■ 2.坏死性筋膜炎的处理

hvKP感染也可导致坏死性筋膜炎。虽然目前没有研究这种hvKP感染并发症治疗的对照实验数据，但有文献建议，应对这种潜在致命并发症的治疗原则是尽快手术干预（筋膜切开术、清创术和截肢术）以及药物治疗。

解决抗菌药物耐药性

除了及时进行源头控制外，早期使用抗菌药物也是控制hvKP感染的重要措施。目前，抗菌药物应用面临的主要障碍是耐药性的增加。

抗生素耐药性可以通过多种机制介导，且容易发生变化：

第一种机制是hvKP菌株通过结合含有抗生素耐药性决定基因的质粒从而获得耐药性。hvKP菌株不像cKP菌株那样具有使其快速获得抗生素耐药性的决定基因，已经有学者推测这与两者质粒不相容（由于荚膜的过表达造成物理屏障）和CRISPR系统（原核生物基因组内的一段重复序列）有关。

第二种机制是获得含有抗菌素耐药性决定因素的染色体片段，并将其整合到hvKP菌株的染色体或毒力质粒中。

第三种机制是染色体基因的破坏或突变[例如外膜蛋白（OMP）基因]。

第四种机制是获取多重耐药（MDR）hvKP或广泛耐药（XDR）cKP菌株的毒力质粒。hvKP毒力质粒表现为非结合性的，然而，有学者提出了一种潜在的中介转移机制。Dong等人证明至少在一些hvKP毒力质粒和结合质粒之间有一个共同的11.2-kb区域，该区域负责编码碳青霉烯酶，这提示了将这些元素在染色体外整合并进行转移和表达的可能性。然而，这个假设还有待更多实验证实。

图2.各种毒力基因和/或生物标志物的位置

根据以上4种机制，导致hvKP耐药的的因素可以细分为以下几种：

■ 1.广谱β-内酰胺酶

包括hvKP在内的所有cKP菌株都对氨苄西林和替卡西林具有内在抗性，并且对呋喃妥因敏感性不佳。

■2.氨基糖苷类、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、四环素和氟喹诺酮类耐药基因

氨基糖苷类、三甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、四环素和氟喹诺酮类药物耐药性的决定因素通常与结合含有超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和碳青霉烯酶基因或可转移的质粒有关。

■ 3.ESBL

ESBL（例如CTX-M、SHV和TEM型）是修饰过的广谱β-内酰胺酶，除可以水解广谱β-内酰胺酶的底物外，还可以水解第三代头孢菌素、氨曲南和（在某些情况下的）第四代头孢菌素。表达ESBL的革兰阴性菌也可能具有导致头孢菌素摄取减少的孔蛋白突变，从而影响对头孢菌素，如β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合或碳青霉烯类药物的摄取，进一步降低细菌对这些药物的敏感性。

具有产ESBL的hvKP菌株已在许多研究中进行了描述。一项2013年中国的调查对230株临床cKP分离株进行了研究，研究人员在基于rmpA存在的情况下，预测到分离株中有85株（37%）是hvKP，其中11个（13%）产生了ESBL。

■ 4.AmpC酶

与ESBL相同，高水平的AmpC酶表达也赋予菌株对相同底物以及头孢霉素（例如头孢西丁和头孢替坦）的抗药性。包括hvKP分离株在内的一些cKP菌株，已被发现含有产AmpC酶的基因。

■ 5.碳青霉烯酶

碳青霉烯酶（例如KPC、NDM、VIM、IMP和OXA型）赋予菌株与ESBL相同的药物抗性，此外还对头孢霉素和碳青霉烯类药物具有抗性。同时，转座子介导的传播（例如KPC Tn4401）也是碳青霉烯酶基因在细菌群体中传播的重要途径。

越来越多来自亚洲的报道获得了产碳青霉烯酶的hvKP菌株，多数产碳青霉烯酶的菌株也可产ESBL，同时具有其他多个决定抗生素耐药性因素的情况并不少见。此外，碳青霉烯类耐药可能与ESBL和孔蛋白突变（例如OMPK35/36) 有关。

■ 6.多黏菌素耐药

多黏菌素（多黏菌素B和多黏菌素E）已经是抵抗产金属碳青霉烯酶（如NDM-1）菌株的最后一道防线。目前已经确定了几种赋予多黏菌素抗性的机制。最近有研究发现多黏菌素抗性基因mcr-1嵌合于一个稳定的、可转移的质粒上。遗憾的是，这种抗药机制已在hvKP菌株中被发现。

另一种介导多黏菌素抗性的机制是PhoP-PhoQ-Arn通路的表达增加。PhoP-PhoQ的激活导致arn操纵子过表达，从而导致阳离子基团添加到脂质A的磷酸基团上，这反过来又导致多黏菌素中的负电性和活性降低。此外，PhoP-PhoQ调节通路抑制因子mgrB的插入也可导致多黏菌素耐药。这种机制也已在hvKP菌株中被发现。

■ 7.替加环素耐药

相关报道称，替加环素耐药性cKP菌株可通过获得部分hvKP毒力质粒进化成hvKP菌株。外排泵基因acrR及其调控基因ramA的过表达被认为与替加环素耐药有关。

■ 8.抗生素耐药基因对hvKP生物适应性的影响

抗生素耐药基因对hvKP生物适应性的影响存在争议。争议点主要在耐药性的机制（自主抗性质粒与综合抗性决定因素）和性质（例如ESBL与碳青霉烯酶）上。一些研究中，hvKP菌株无法维持抗生素耐药性质粒，研究人员将这一发现解释为耐药性对生物适应性有潜在的负面影响。

相比之下，在没有选择的情况下，含有产生AmpC酶结合质粒的hvKP菌株表现出质粒稳定性和高致死率，这与小鼠感染模型中典型菌株NTUH-K2044的情况类似。

面对重重困境，

hvKP所致感染有哪些应对方案？

■ 1.抗生素

随着XDR hvKP感染率的不断增加，准确有效鉴别hvKP菌株变得越来越重要。由于目前临床实验室还不能区分cKP和hvKP菌株，所以暂时没有对照试验评估各种抗生素对hvKP感染的疗效。近期出现的能够准确识别hvKP菌株的生物标记物技术，或许能够为未来的临床试验提供支持。

考虑到hvKP感染的潜在严重性及其转移扩散的倾向，在药敏结果出来前，临床及时进行经验性用药，将减少后续感染扩散风险（如眼内炎）。目前已知hvKP对碳青霉烯类抗生素最易耐药。在一组65株碳青霉烯类耐药hvKP菌株的体外实验中，hvKP菌株对头孢他啶、多黏菌素和替加环素都敏感。尽管多黏菌素和替加环素在体外具有活性，但在感染XDR hvKP菌株、没有第一时间用药且抵抗力低下的重症监护室（ICU）患者中，这两种药并没有起到治疗效果。

表1. 不同抗生素对碳青霉烯类耐药hvKP分离株的体外敏感性

一旦获得药敏结果，应立即调整抗菌药物的选择。由于不同抗生素在不同组织部位的药物浓度不同，因此，还应针对感染部位需选择不同种类的抗生素。

根据现有的药敏试验，对于中枢神经系统感染，可选用头孢曲松和美罗培南；对于前列腺感染，氟喹诺酮类药物、三甲氧苄啶-磺胺甲噁唑或磷霉素可达到治疗效果；对于眼部感染，可选用全身治疗和玻璃体内治疗的结合（如头孢唑啉、头孢噻肟、氨基糖苷和亚胺培南），眼内类固醇治疗的作用尚不清楚。鉴于hvKP感染会迅速造成眼部损伤和随后的视力丧失，特别是随着XDR hvKP菌株的出现导致治疗难度大大增加，亟需进行临床试验来评估各种药物和治疗方法，以最大程度降低激发的迁徙性感染。

■ 2.被动免疫

随着单克隆抗体（MAb）的不断发展和使用，以及MDR和PDR菌株的日益流行，人们对基于抗体的治疗给予了更多关注。在这类方案中，表面暴露和遗传稳定被动免疫治疗中理想的目标特性。OMP具有高度的遗传稳定性，顺其自然地被认定为是被动免疫的理想靶标，但遗憾的是，由于表面多糖的覆盖，使得OMP不足以成为完美靶点。而表面多糖位置较为理想，是肺炎球菌、脑膜炎球菌和b型流感嗜血杆菌疫苗的基础。

已有实验将基于被动免疫的方法成功用于治疗和预防血清型KL1型和部分O-抗原阳性LPS（脂多糖）的hvKP的感染。值得注意的是，在使用被动免疫治疗hvKP感染的时，需要克服表面多糖的抗原多样性。并且，荚膜类型比O-抗原类型更加多样化。成功的被动免疫治疗hvKP感染不仅需要多个荚膜或O-抗原MAb，还需要能够快速从感染菌株中识别荚膜或O-抗原类型的护理点试验（POCT）。

■ 3.噬菌体疗法

噬菌体治疗细菌感染的历史由来已久，但一直存在各种科学和监管问题。由于XDR和PDR细菌引起的感染率不断增加，这一领域的研究再次兴起。Lin等人鉴定了一种识别K1荚膜的噬菌体，该噬菌体对hvKP菌株NTUH-K2044具有杀菌作用，并且在小鼠感染模型中有效。对于能够识别K5荚膜的噬菌体，实验中也获得了类似的结果。目前尚不清楚是否存在能识别所有hvKP菌株的噬菌体，如果不存在该类噬菌体，那么噬菌体治疗hvKP感染与被动免疫类似，将需要对感染菌株中存在的噬菌体受体进行检测。

怎样进行感染控制及预防？

目前仍缺乏可以指导标准预防措施以外的hvKP感染预防和控制措施的数据，hvKP菌株的宿主和传播机制也尚未确定。基于cKP的数据，潜在的hvKP宿主包括环境和定植患者。

近期，新生儿ICU培养箱中的水和废物处理漏斗分别被确定为NDM-1型和产KPC的cKP的潜在环境源头。然而，这些发现是否适用于hvKP以及其中哪一个是最重要的传播源还尚不清楚。来自多中心ICU研究的cKP数据表明，耐头孢菌素的cKP似乎比大肠杆菌更容易传播。这一发现加强了研究人员对耐药菌传播，而非源头的关注。无论传播机制如何，hvKP菌株明显是可在医院进行传播的。此外，Harada等人发表的数据和小组内未发表的数据均表明，与hvKP感染者有密切接触的健康人群可能被定植和/或感染hvKP菌株。

那么，加强感染控制是否有助于管理对抗生素敏感的hvKP？目前尚不清楚其中的相关性，但可以确定的是，由于许多hvKP感染无法识别，患者的病情可能变得更加复杂，这也将妨碍临床采取适当的感染控制措施，所以在加强控制感染前，应尽早识别hvKP感染。目前临床面临的一大难题是，在临床微生物学实验室通过检测识别hvKP之前，hvKP感染的确诊或怀疑严重依赖于医生的经验。当来自社区的患者表现出典型的流行病学和临床特征时，医生可以基于经验进行很好的诊断，但却难以判别医疗相关hvKP感染。

尽管如此，若推断为hvKP感染，可认为住院患者一旦定植就会有更大的感染风险。所以，了解更易发生发展hvKP感染的患者群体（如特定种族背景的人）或环境（如ICU），有助于后续采取更具针对性的干预。即使是对于健康人群，从风险-获益比的角度考虑，抗生素敏感菌株导致的hvKP感染的后果也可能很严重。据预测，在有合并症或不同程度的免疫功能低下的患者中，后果会更加严重，因此有必要采取预防措施。目前，关于健康人群或住院患者暴露于hvKP感染人群后是否需要进行经验治疗以减少后续感染的几率，又或者是否需要进行定植筛查并采取抢先治疗，仍缺乏相关数据。

临床对于产碳青霉烯酶hvKP感染者，建议采取接触防护措施，即告知接收机构转移的患者已定植或感染耐碳青霉烯类菌株，并每天对患者接触的区域进行消毒。除此之外，还应考虑积极监测XDR菌株和筛查接触者。

对于ESBL肠杆菌是否需要采取接触防护措施目前仍有争议。由于治疗选择减少，与其他肠杆菌和可能对抗生素敏感的hvKP相比，多重耐药hvKP感染情况有所增加。因此，在获得相关数据之前，强烈建议临床采取接触防护措施，如果可行，还应对筛查接触者并积极监测MDR hvKP。

来源：重症医学一点号