摘要：依沃西单抗（Ivorlimab）作为一种新型的PD-1/VEGF双特异性抗体，是在贝伐珠单抗基础上进行的技术迭代升级，在肿瘤治疗领域已经展现出独特优势。

前言概览

依沃西单抗（Ivorlimab）作为一种新型的PD-1/VEGF双特异性抗体，是在贝伐珠单抗基础上进行的技术迭代升级，在肿瘤治疗领域已经展现出独特优势。

图1 自制幻灯

本文将从药代动力学与药效学两方面深入剖析其作用机制与临床意义，并结合免疫检查点抑制剂类抗肿瘤抗体的受体占有率、体内分布等内容进行整合。

药代动力学特征

吸收与分布

依沃西单抗采用静脉输注方式给药，药物直接进入血液循环，无吸收屏障，能迅速达到有效血药浓度，发挥药理作用。基于群体药代动力学分析，依沃西单抗的分布容积相对较小，表明其在体内主要集中在血管内或肿瘤组织等特定部位，有利于在靶点富集，减少全身其他组织的暴露，从而降低脱靶效应的可能性。

消除与半衰期

其稳态时消除半衰期（t1/2）为9.85天。单次静脉输注依沃西单抗后，在3.0mg/kg至30.0mg/kg剂量范围内，暴露量基本随剂量成比例增加。

药效学机制

受体占有率

依沃西单抗在首次给药后1天内迅速占据PD-1受体，且在整个治疗期间维持在80%以上。这种高受体占有率确保了其对PD-1通路的持续抑制，从而有效恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤功能。同时，依沃西单抗能显著降低血清中VEGF水平，表明其对VEGF通路的有效阻断，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应。

作用机制

依沃西单抗通过同时阻断PD-1和VEGF两条通路，发挥协同抗肿瘤作用。在PD-1通路方面，依沃西单抗竞争性阻断PD-1与其配体PD-L1的相互作用，解除免疫抑制，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，并促进PBMC分泌IL-2和IFN-γ，增强免疫反应。在VEGF通路方面，依沃西单抗竞争性阻断VEGF-A与其受体VEGF-R2的结合，抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境，增强免疫细胞的浸润和功能。

协同增效作用

依沃西单抗的四价结构使其在有VEGF-A存在时与PD-1的结合能力提升18倍以上，在有PD-1存在时与VEGF-A的结合能力提升4倍以上。这种协同作用不仅放大了免疫和抗血管的效果，还使药物更精准地富集在肿瘤组织，增强疗效的同时减轻了脱靶毒性。

临床意义

安全性与耐受性

依沃西单抗独特的药代动力学和药效学特征，使其在肿瘤治疗中具有显著优势和潜力。其短半衰期有利于在时间与空间上双重机制突破，减少对正常组织的抗血管生成作用和免疫激活作用，从而降低免疫相关不良反应（irAE）的发生风险。同时，依沃西单抗向肿瘤组织富集的特性，使其在发挥抗肿瘤作用时，对正常组织的影响较小，进一步增强了其安全性。

剂量优化

依沃西单抗的剂量探索研究表明，20mg/kg每3周1次（Q3W）的剂量在多个瘤种中展现出良好的耐受性和疗效。在非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌等瘤种中，该剂量组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均较高，且未增加额外的安全性风险。此外，依沃西单抗在肺鳞癌中的应用突破了传统抗血管生成治疗的禁忌，显示出良好的疗效和安全性。

体内分布与靶向性

依沃西单抗在体内的分布特性使其能够有效富集在肿瘤组织，减少对正常组织的影响。其对VEGF和PD-1的高亲和力和特异性结合，确保了药物在肿瘤微环境中的高效作用。这种靶向性不仅提高了药物的治疗效果，还降低了全身不良反应的发生率。

依沃西单抗在多个临床试验中展现出良好的耐受性和疗效，其剂量探索研究也为临床应用提供了重要参考，有助于优化治疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量。

免疫检查点抑制剂类抗肿瘤抗体的受体占有率与体内分布

受体占有率的重要性

对于免疫检查点抑制剂类抗肿瘤抗体，如PD-1单抗，其疗效在很大程度上取决于受体占有率（Receptor Occupancy, RO）。

图 2自制幻灯

RO是指药物与靶点受体结合的程度，是评价药物靶点作用水平的直接指标。高RO通常意味着药物能更有效地阻断靶点通路，从而发挥更强的药理作用。

体内分布特性

免疫检查点抑制剂的体内分布特性对其疗效和安全性也有重要影响。PD-1单抗等大分子抗体药物主要通过与细胞表面的PD-1受体结合发挥作用，其在体内的分布受到多种因素的影响，包括抗体的分子结构、Fc段的修饰、半衰期等。依沃西单抗通过Fc段效应沉默（如ADCC、ADCP和CDC效应的消除），减少了对正常组织的免疫激活作用，同时增强了其在肿瘤组织中的富集。

与依沃西单抗的比较

依沃西单抗在首次给药后1天内迅速占据PD-1受体，且在整个治疗期间维持在80%以上的高RO水平。相比之下，其他PD-1单抗可能需要更长的时间达到类似的RO水平。此外，依沃西单抗的体内分布特性使其在肿瘤组织中的浓度更高，而在正常组织中的浓度较低，从而减少了脱靶效应和不良反应。

依沃西单抗凭借其独特的药代动力学和药效学特征，在肿瘤治疗中展现出显著的优势和潜力。其短半衰期、高受体占有率和靶向性分布特性，使其在发挥强大抗肿瘤作用的同时，具有较好的安全性和耐受性。依沃西单抗的临床试验数据为其剂量优化和广泛应用提供了有力支持，有望成为新一代肿瘤免疫治疗的基石药物。

来源：Biotech前瞻