摘要：Xalnesiran (RG6346, DCR-HBVS，RO7445482) 是Roche 与 Dicerna Pharmaceuticals 合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款靶向 HBV 基因组 S 区的GalNAc修饰双链 RNA 干扰疗法药物。
Xalnesiran (RG6346, DCR-HBVS，RO7445482) 是Roche 与 Dicerna Pharmaceuticals 合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款靶向 HBV 基因组 S 区的GalNAc修饰双链 RNA 干扰疗法药物。
PIRANGA（NCT04225715）是一项 Phase 2 期平台研究，旨在评估慢性乙型肝炎（CHB）患者（pts）接受包括一种或多种新型药物在内的新型联合疗法的安全性、耐受性和疗效，以期达到比传统标准疗法更高的功能性治愈率。
此前的研究结果显示，xalnesiran（一种小干扰核糖核酸）加上免疫调节剂的治疗，使慢性乙型肝炎患者出现了相当比例的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴转。然而，HBsAg阴转的可持续性存在挑战。
研究人员在荷兰阿姆斯特丹举办的2025年欧洲肝病学会年会（EASL2025）上报告了描述 Piranga 研究（N Engl J Med. 2024, NCT04225715）中 xalnesiran 基础治疗（EOT）结束后，真实世界的治疗模式和相关的长期结果。本文摘要报告了 120 周随访（FU）的结果。
该研究（NCT05977283）招募了在南方医院招募的 Piranga 研究中的患者作为受试对象，这些患者在治疗结束时（EOT）有 HBsAg 减少≥0.5 log10 IU/mL。患者在EOT后前瞻性随访144周。
有三种治疗模式。第一组由在 Piranga 研究中接受了以xalnesiran 为基础的疗法加核（苷）酸类似物（NUC）、未使用聚乙二醇化干扰素α（IFN）进行治疗的患者组成，平均治疗42周，随后在本研究中继续接受NUC治疗。第二组由在 Piranga 研究中同时接受 xalnesiran、NUC和IFN治疗48周的患者组成，随后接受NUC治疗。第三组由以xalnesiran为基础的疗法和NUC治疗的患者组成，平均治疗26周，之后在本研究中接受了24至48周的IFN 加NUC治疗，然后再接受NUC治疗。主要终点是随访48周时 HBsAg 阴转(
总的来说， 47 名 Piranga 研究中接受了为期 12 到 48 周的基于 xalnesiran 治疗的患者纳入了本项研究。在接受 xalnesiran 治疗前，患者的平均年龄为 36.7 岁；平均 HBsAg 为 2.9 log10 IU/mL；HBsAg
在 1 组 (n=28)、2 组 (n=9) 和 3 组 (n=10) 中，患者在 EOT 时达到 HBsAg 阴转的比例 (n) 分别为 10.7% (3)、55.6% (5) 和 0% (0)，在 FU wk48 时分别为 14.3% (4)、22.2% (2) 和 30% (3)，在 FU wk120 时分别为 0% (0)、22.2% (2) 和 10% (1)。然而，在 HBsAg 阴转的患者中，2 组中一名患者仍然 HBeAg 阳性。
在 1 组到 3 组中，EOT 时达到 HBsAg
在所有患者中，EOT 时 HBsAg 100 IU/mL 的患者在 FU wk120 时分别有 51.3% 和 0% 的人 HBsAg 1000 IU/mL 的患者在 FU wk120 时分别有 73.9% 和 12% 的人 HBsAg
研究认为，IFN与有限疗程的xalnesiran联合或序贯使用导致在EOT后120周内HBsAg水平持续降低。EOT后HBsAg阴转的可持续性仍需改善。
此外，研究人员还报告了HBV 基因型（GT）与使用 xalnesiran 进行治疗的 HBsAg 反应之间的关联。
汇集 Piranga 研究中4个组126名患者的数据，始于为期12周的 xalnesiran 200 mg 每4周单药治疗。患者来自亚太、欧洲和北美的11个国家。HBV基因型通过HBV RNA测序、HBsAg血清分型和/或病史来确定。评估了所有患者基线基因型分布及在接受xalnesiran治疗12周后HBsAg水平从基线变化，并按筛查时的HBsAg水平（低于
结果显示，HBV RNA 测序和 HBsAg 血清分型在 125 个测试样本中分别有 102 个（81.6%）和 19 个（15.2%）失败，主要是由于 RNA 扩增不足和 HBsAg
在 126 个患者中，观察到 6 种 HBV 基因型，最常见的是 C 型（61，48.4%）、B 型（27，21.4%）和 D 型（18，14.3%）。各地区 HBV 基因型的分布与已知的全球分布相匹配。
基线时，B 型的 HBsAg 均值（2.57 log10 IU/mL）低于 C 型和 D 型（p
研究显示，使用 xalnesiran 治疗导致所有基因型的HBsAg水平显著下降。在这个样本量有限的探索性分析中，D型基因型在接受xalnesiran治疗12周后 HBsAg 的降低幅度小于B型和C型，特别是在HBsAg水平较低的患者中。HBV基因型应被视为在测试新型直接作用抗病毒药物以实现功能性治愈的研究中的一个潜在重要因素。
来源：临床肝胆病杂志一点号