摘要：2025年4月30日，复旦大学附属中山医院黄成、孙惠川共同通讯在Advanced Science在线发表题为“CXCL6 Reshapes Lipid Metabolism and Induces Neutrophil Extracellular Trap F

iNature

趋化因子CXCL6被认为是多种恶性肿瘤中关键的生物过程调节因子。然而，其在胆管癌（CCA）中的作用尚不明确。

2025年4月30日，复旦大学附属中山医院黄成、孙惠川共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“CXCL6 Reshapes Lipid Metabolism and Induces Neutrophil Extracellular Trap Formation in Cholangiocarcinoma Progression and Immunotherapy Resistance”的研究论文。该研究使用公共数据库对CXCL6进行肿瘤分析。体外和体内实验均用于评估CXCL6对CCA的致癌作用。

此外，RNA测序用于检测CCA细胞和中性粒细胞中与CXCL6表达相关的转录组学变化。分子对接、荧光共定位和Co-IP技术用于阐明JAKs与CXCR1/2之间的直接相互作用。此外，LC-MS脂质组学研究了CXCL6对体内免疫治疗的影响。CXCL6在CCA组织中上调，并促进CCA的增殖和转移。从机制上讲，CXCL6通过自分泌信号调控胆管癌(CCA)中的CXCR1/2-JAK-STAT/PI3K轴，从而导致脂质代谢重编程，并通过激活中性粒细胞中的RAS/MAPK通路促进中性粒细胞胞外诱捕网(NET)的形成。最终，NET的形成通过阻断CD8+T细胞浸润诱导CCA的免疫治疗耐药性。CXCL6通过CXCR1/2-JAK-STAT/PI3K轴并重塑其脂质代谢来调控CCA的进展。CXCL6还通过NET介导免疫治疗耐药性，这可能是CCA的潜在治疗靶点和生物标志物。

全球范围内，胆管癌（CCA）的发病率呈上升趋势，尤其是在亚洲。CCA起源于胆管上皮细胞，通常进一步细分为肝内胆管癌 (iCCA)、门管周围胆管癌 (pCCA) 和远端胆管癌 (dCCA)。由于其发病隐匿，大多数患者确诊时已为晚期，仅有15%-30%的患者适合手术，复发率超过50%。

因此，全身药物治疗已成为晚期CCA的主要治疗手段。以吉西他滨 (GEM) 为基础的化疗曾是传统上最常见的治疗方法，但随着测序技术的进步，人们能够系统地分析与CCA相关的突变基因，从而引发了一波靶向治疗浪潮。针对FGFR2、IDH1/2、HER2和IDH2的药物已被广泛报道，并已在CCA临床上投入使用。与此同时，化疗与免疫疗法的联合应用开辟了新的治疗时代，GEM联合顺铂（GC）方案联合免疫疗法已成为胆管癌的一线治疗方案。然而，TOPAZ-1临床试验的最新结果显示，GC联合抗PD-L1抗体durvalumab的总缓解率仅为26.7%，仍远未令人满意。未来仍需进一步研究，以了解胆管癌的肿瘤免疫微环境，并找到克服免疫耐药性的合适策略。

胆管癌的TIME（时间）是一个高度复杂、动态的系统，包含肿瘤细胞、免疫成分、血管等。这些不同成分相互作用，极大地影响着胆管癌的发生、发展和免疫耐药性。胆管癌是一种“冷肿瘤”，具有致密的促纤维增生基质，可能分泌促血管生成分子，例如血管内皮生长因子（VEGF）。因此，靶向血管生成是一种潜在的抗胆管癌治疗方案，也是我们研究的切入点。

图1 CXCL6 在 CCA 肿瘤组织中上调，与不良预后和更高的恶性程度有关（图源自Advanced Science ）

免疫细胞在介导胆管癌（CCA）免疫治疗耐药性方面也被认为具有重要作用。除了已被广泛研究的CD8+T细胞外，肿瘤相关中性粒细胞（TAN）等先天免疫细胞也被证明与肿瘤发展和患者总生存期（OS）密切相关。TAN的数量与CCA手术患者的预后相关，但其功能机制尚未得到充分分析。然而，最近的研究表明，TAN可以在细胞外空间形成NET，并极大地重塑TIME，这提示TAN可能通过一种重要方式诱导CCA的免疫治疗耐药性。

此外，趋化因子可能充当CCA和中性粒细胞之间的桥梁。C-X-C基序趋化因子配体（CXCL）亚家族是一类重要的趋化因子，与肿瘤生物学过程密切相关； CXCLs 作为 TANs 的趋化因子，介导其募集到 TIME 通道，从而促进肿瘤耐药性。这些趋化因子也直接调控癌细胞的生长过程。例如，据报道 CXCL1、CXCL2 和 CXCL8 影响肺癌细胞的增殖，并影响血管生成，这可能导致中性粒细胞和巨噬细胞的肿瘤浸润，并诱导安罗替尼耐药性。

通过与 C-X-C 基序趋化因子受体 (CXCRs) 结合，CXCLs 激活多种肿瘤相关通路，包括 MAPK、STAT、TGF-β 和 β-catenin，从而调节肿瘤细胞的发育和代谢，这暗示趋化因子信号转导与胆管癌治疗耐药性之间可能存在机制联系。值得注意的是，据报道，高干细胞恶性胆管癌细胞中 CXCL6 过表达；它还被发现能促进肝细胞癌 (HCC) 和非小细胞肺癌的肿瘤进展，并调节胃癌中的中性粒细胞浸润。然而，CXCL6 在胆管癌 (CCA) 中的作用和机制尚未得到详细研究。

本研究旨在探讨 CXCL6 在胆管癌细胞和时间信号通路 (TIME) 中的作用和机制。我们发现 CXCL6 的表达通过调节 CXCR1/2-JAK-STAT/PI3K 轴来调节胆管癌的增殖、转移和预后。最终，CXCL6 可以重塑胆管癌细胞中的脂质代谢，并且其过表达也与胆管癌免疫治疗耐药性相关，因为 CXCL6 诱导 NETs 形成并导致 CD8+ T 细胞浸润减少。总之，我们的研究结果表明 CXCL6 是胆管癌发展和免疫治疗耐药性的关键调控因子，它通过重塑脂质代谢和诱导 NETs 形成来发挥作用。

参考消息：

来源：临床肝胆病杂志一点号