林根教授：肺癌ROS1治疗策略全解析

摘要：在非小细胞肺癌中，存在一个相对低发但高度敏感的分子亚型——ROS1融合。尽管它的比例看似不高，但由于我国肺癌人群基数庞大，每年仍有很多患者受到影响。随着医学研究的不断深入，针对ROS1阳性的治疗药物越来越多，治疗方案也日益完善，显著延长了患者的生存期，改善了生

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

在非小细胞肺癌中，存在一个相对低发但高度敏感的分子亚型——ROS1融合。尽管它的比例看似不高，但由于我国肺癌人群基数庞大，每年仍有很多患者受到影响。随着医学研究的不断深入，针对ROS1阳性的治疗药物越来越多，治疗方案也日益完善，显著延长了患者的生存期，改善了生活质量。然而，面对众多治疗选择，如何科学用药、管理不良反应、克服耐药等问题，仍是许多患者的困惑。

在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于5月7日在与癌共舞论坛“肺癌ROS1治疗策略全解析”直播中的精彩内容，围绕ROS1阳性肺癌进行全方位、深层次的科普讲解。

共性问题科普

问：ROS1融合的肺癌患者通常有哪些临床特征？

林根教授：肺癌的治疗靶点普遍存在一些共性临床特征，如女性、不吸烟的肺腺癌患者较为多发。ROS1融合靶点除具备上述共性外，还有其特性：患者多以女性、不吸烟的肺腺癌人群为主，且年龄相对较轻，中位年龄约50岁。

过去，由于基因检测尚未广泛开展，临床常依据优势人群特征进行基因检测筛查。但随着基因检测技术的普及，目前对于肺腺癌患者，已将基因检测列为常规检查项目，因此ROS1融合阳性患者几乎不会漏诊，这也使得人们对该类患者人群特征的关注度有所降低。

问：什么叫做“融合基因”？针对ROS1融合的检测，推荐DNA层面的检测还是RNA层面？还是DNA+RNA联合检测？

林根教授：所谓融合基因，简单来说，就是原本不在一起的两个基因，如A基因和B基因，在肿瘤发生发展过程中，由于基因发生各种变化，如融合（与重排是类似的概念），使得这两个基因连接在一起，形成一个新的基因，并表达出融合蛋白。例如，ROS1融合基因常与多种基因发生重排，其中最常见的是CD74基因与ROS1基因连接在一起，形成融合基因并表达出融合蛋白。

对于ROS1融合基因的检测，如果经济条件允许，首选DNA和RNA联合检测。这是因为单DNA层面的检测有其优缺点，优点是通过对融合断端进行测序，能够明确融合基因的伴侣，即确定是与CD74等何种基因发生融合，从而明确融合基因的类型。缺点是无法得知融合基因的表达量，而RNA测序则可以检测出融合基因的表达量，但在采用PCR检测RNA时，只能检测出特定的融合基因，对于其他一些融合基因则无法检测出来。目前，许多检测公司都推出了DNA和RNA联合检测的服务。不过，这种联合检测的费用相对较高，所以具体选择还需根据个人经济情况来决定。

问：假设一名年轻且无吸烟史的女性肺癌患者，PCR检测为阴性，是否还需要采用DNA和RNA双测方式来进行复检？

林根教授: 如果PCR检测结果为阴性，个人强烈建议这类患者重新进行组织的大panel基因检测。因为PCR检测只是针对已知靶点，而且一些PCR试剂盒并不能涵盖所有已知靶点。例如，它可能仅检测了几个位点或几个融合基因，对于未知的或不常见的融合基因可能无法检测到，这样就有可能遗漏真正存在靶点的患者。

如果之前的PCR检测是用组织样本进行的，建议使用该组织标本重新进行大panel检测，以涵盖目前已知的所有基因，甚至可以采用DNA和RNA测序。如果是血液样本进行的PCR检测，那就更需要进行组织检测。如果经济条件允许，最好从DNA和RNA层面进行全面评估。不过，不同标本的要求有所不同，例如RNA层面检测可能要求组织尽量新鲜，且技术要求相对DNA检测更高，而DNA检测对组织标本存放时间要求相对不高。所以在重新检测时，需要综合考虑这些因素。

问：目前针对ROS1的靶向药物有哪些，发展到了几代？这些不同的药物，疗效差距是否明显？

林根教授: 目前针对ROS1的靶向药物，已经从一代发展到了新一代。一代药物以克唑替尼为代表，为多靶点药物，对ROS1的疗效相当不错。根据中国和欧洲的数据，克唑替尼治疗ROS1融合患者的中位无进展生存期（PFS）大概在19至21个月左右。

新一代药物，如恩曲替尼、瑞普替尼、他雷替尼等，对ROS1的抑制能力更强。此外，还有一款名为NVL-520的在研药物，是一种高选择性抑制剂，与恩曲替尼、他雷替尼、瑞普替尼等药物不同，后面三款药物除了具有ROS1抑制作用外，还存在神经毒性，而NVL-520仅针对ROS1靶点，对NTRK等靶点无活性，因此其神经毒性更低。

从疗效来看，中位无进展生存期是一个重要的评价指标。新一代药物的疗效有显著提升，例如他雷替尼的中位无进展生存期可以达到45个月，针对ALK的洛拉替尼中位无进展生存期超过60个月，随着药物的更新换代，疗效越来越好。总体而言，不同代别的ROS1靶向药物在疗效上存在明显差距，新一代药物在抑制能力和安全性方面更具优势。

问：针对一线使用克唑替尼或恩曲替尼出现耐药的患者，后续应该如何选择药物方案？如何根据突变类型精准匹配药物？

林根教授：目前，关于ROS1耐药机制的研究仍相对有限。其中，G2032R突变是最为常见的耐药机制。在DNA编码氨基酸的过程中，每三个碱基编码一个氨基酸，G2032R突变指的是在第2032位点上，碱基发生改变，进而导致所编码的氨基酸发生变化。这一突变约占所有耐药情况的40%-50%。临床研究显示，瑞普替尼、他雷替尼对携带G2032R突变的患者疗效显著。

除G2032R突变外，还存在其他多种二次突变位点，如D2033N等。不同的突变位点对各类ROS1抑制剂的敏感性存在差异，具体用药需结合更多临床数据进一步明确。值得注意的是，L2086F突变较为特殊，该突变会导致肿瘤细胞对目前已知的绝大多数ROS1靶向药物产生耐药，包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等。目前虽暂无确切数据，但有个案报道显示，卡博替尼对L2086F突变可产生一定抑制作用，不过其有效性仍需更多临床研究验证。

除二次突变外，ROS1耐药还涉及其他机制，临床需根据具体耐药机制制定个性化治疗方案。同时，建议患者不要仅局限于靶向治疗，当出现耐药后，可结合自身病情，将化疗、免疫治疗等其他治疗手段纳入综合治疗方案，以获得更好的治疗效果。

问：在服用ROS1抑制剂时很多患者出现了较严重的头晕现象，这是否因为瑞普替尼、他雷替尼同时还可抑制NTRK靶点导致？

林根教授：部分靶点之间存在一些近亲关系，例如ALK和ROS1，它们的蛋白空间构象高度相似，因此很多靶向药能同时针对这两个靶点。新一代的ROS1抑制剂，如瑞普替尼、他雷替尼等，除了作用于ROS1靶点外，还会作用于NTRK靶点。而NTRK与神经相关，所以这些抑制剂的神经毒性会导致头晕等症状，与NTRK靶点有关。

对于出现头晕症状的处理，如果头晕情况较为严重，首先会考虑降低药物剂量来控制副作用。若经过调整剂量后，头晕问题仍无法解决，无法耐受，可能就需要考虑更换药物。

问：在服用靶向药期间，如果出现大量胸水，是否意味着耐药？如果胸水中检测到癌细胞，是否需要更换全身治疗方案，还是维持原方案，只针对胸水进行处理？

林根教授：在临床实践中，确实存在这样的现象：部分患者服用靶向药时，其他病灶控制良好，但却出现胸水或心包积液。针对这种情况，需从两方面分析。

一方面，可能是局部耐药导致。此时可采取继续服用原靶向药的方案，同时进行胸腔穿刺抽液，并局部应用化疗药物控制胸水。临床观察发现，这类患者在胸水得到控制后，继续服用原靶向药，仍能在较长时间内维持病情稳定。

另一方面，虽然较为少见，但也存在胸水并非由肿瘤因素引起的情况，即可能是靶向药导致胸腔积液的副作用。目前关于靶向药引发胸腔积液副作用的文献报道较少，但临床中确实遇到过类似案例。

当胸水中检测到癌细胞时，提示可能出现耐药。建议患者：首先，进行全面复查，明确身体其他部位是否存在病灶进展；若仅胸腔内出现病情进展，应对胸水进行基因检测，以明确耐药原因。其次，务必加强对胸水的局部控制，强烈推荐向胸腔内注射化疗药物或联合生物制剂。胸腔局部用药副作用相对较小，无需过度担忧。通过上述处理，多数患者在控制胸水后，仍可继续服用原靶向药，且病情控制效果良好。因此，在治疗过程中，及时处理胸水至关重要，不可因盲目依赖靶向药而忽视对胸水的干预。

问：术后复发风险较高的ROS1患者，是否可以参照ALINA研究的结论，在术后采用靶向辅助治疗呢（如恩曲替尼或瑞普替尼）？

林根教授：目前，对于术后复发风险较高的ROS1患者采用靶向辅助治疗，尚未形成确凿的证据。在实际临床工作中，我个人会考虑使用。原因在于，ALK阳性患者的辅助治疗已有循证医学证据，但ROS1相关的临床研究很难开展，因为ROS1阳性在腺癌中的比例仅为1%-2%，要获取相关证据难度较大。

不过，我们可以从靶向药在晚期治疗中的疗效来推断。例如，EGFR三代靶向药一线治疗的 PFS（无进展生存期）在中国可达19个月，而新一代ROS1抑制剂的PFS超过30个月，甚至达到45个月，其在晚期的疗效显著，部分患者还能达到完全临床缓解。所以，如果对术后复发高危的ROS1患者进行靶向辅助治疗临床研究，很可能会得到阳性结果。

但在实际应用中，需要医生与患者充分沟通，让患者了解其中利弊。毕竟这一做法缺乏循证医学证据，医生做出此决策是存在一定风险的。如果患者能够理解并认可，那么可以考虑使用；若患者不理解或不愿意，医生也不应强行推荐。关键在于，医生和患者要共同关注如何降低疾病复发风险、提高治愈率这一核心问题。

问：对于ⅢA期的ROS1患者，如果术后想用ROS1抑制剂进行辅助治疗，选择药物应该参考哪些因素或遵循哪些原则？

林根教授：需优先选择疗效确切且安全性高的药物。由于目前该治疗方案尚缺乏充分循证医学证据支持，若患者使用新一代ROS1抑制剂后出现严重不良反应，需及时停药。因此，理想的辅助治疗药物应具备副作用轻微甚至无副作用的特性。术后辅助治疗阶段，患者理论上处于影像学无瘤状态，在此情况下，选择药物不仅要追求无瘤生存的治疗目标，更应确保患者能够维持良好的生活质量，避免因药物副作用显著降低患者生活品质。

问：有部分局部晚期ROS1患者，先服用克唑替尼，然后在缩瘤效果较好的情况下，对残存肿瘤病灶进行手术切除，然后继续服用克唑替尼辅助治疗。服用多年后患者则会存在一种顾虑，如果停药害怕肿瘤复发，不停药则由于没有可评估病灶，又没办法评估服药效果。这种情况下，是否可以通过MRD检测来评估是否可以停药？

林根教授：回答这个问题前，需先明确不同靶点的晚期患者用药后是否适合手术。对于EGFR突变患者，个人强烈不建议手术。目前，所有EGFR靶向药物本质上仍属于姑息治疗手段，无法彻底清除肿瘤。以奥希替尼为例，在术前新辅助治疗中，评价药物疗效的关键指标有病理完全缓解（PCR，即切除组织中无癌细胞）和主要病理缓解（MPR，即肿瘤消退超90%）。但EGFR突变患者新辅助治疗的PCR率低于5%，MPR率也较低，表明药物难以完全杀灭肿瘤。影像学检查显示肿瘤消失，实际手术中仍可能残留癌细胞，无法实现根治性切除。

不过，ALK阳性患者使用阿来替尼等药物治疗后，部分个案显示手术能显著延长无复发生存期，甚至实现根治。中国的术前新辅助治疗研究数据显示，阿来替尼治疗后，患者的PCR率可达20%-30%，接近化疗联合免疫治疗24%的PCR率，提示ALK靶向药物在部分患者中具备根治潜力。

对于ROS1突变患者，能否采用“用药缩瘤-手术切除-继续用药”的模式仍需探索。目前,ROS1抑制剂（如他雷替尼）在单臂研究中展现出45个月无进展生存期（PFS）的优异数据，但未来扩大样本量后能否维持该效果尚未可知。若开展术前新辅助治疗，其PCR率仍不明确。若能达到较高PCR率，意味着药物可有效清除肿瘤细胞，后续手术有望实现根治性切除。但需强调，对于晚期患者，服用靶向药物有效且无疾病进展时，应持续用药直至疾病复发或进展，手术仅为极端尝试，缺乏循证医学证据支持，不能作为常规推荐。患者若考虑手术，必须明确靶点类型，并咨询专业医生。

回到能否通过MRD检测评估停药的问题。目前，“药物假期”策略在EGFR突变患者中有研究应用，即通过MRD检测指导用药：MRD阳性时服药，阴性时停药观察。但ROS1突变与EGFR突变存在差异，EGFR突变患者停药后MRD阳性率较高，而ROS1突变患者可能出现连续多次MRD检测阴性的情况。若患者经济困难，可谨慎借鉴EGFR的经验尝试停药，但该方法并非标准治疗。一般而言，若患者无明显药物副作用且经济条件允许、药物可报销，持续用药更为稳妥。若患者经PET-CT检查未发现肿瘤病灶、代谢正常，且多次MRD检测均为阴性，可在医生指导下谨慎尝试停药。总之，此类复杂临床决策需患者充分咨询专业医生，避免自行决断。

问：ROS1融合患者采用化疗的效果如何？有患者反馈，ROS1融合患者使用培美曲塞的有效率更高，这种这种说法有科学依据吗？

林根教授：目前，关于ROS1融合患者对特定化疗药物敏感性的循证医学证据有限，主要原因在于ROS1融合患者数量较少。现有的ROS1抑制剂临床研究，入组样本量通常仅为几十例。若将少量患者分配使用七八种不同化疗药物进行对比研究，其结果的可信度较低。因此，现阶段针对ROS1融合患者，可选用非小细胞肺癌常用的化疗药物进行治疗。

值得注意的是，部分存在基因重排的肿瘤患者对化疗较为敏感。以RET重排患者为例，临床对照研究显示，单纯采用培美曲塞联合卡铂化疗，或在此基础上联合免疫药物（如K药）治疗，均能取得良好疗效。这表明部分罕见靶点突变患者，对化疗的反应性较高。

对于ROS1融合患者，即便存在靶向治疗方案，当病情出现进展时，不应排斥化疗。实际上，化疗的毒性反应未必高于靶向治疗。部分ROS1靶向药物可能引发肝功能异常、水肿、消化道反应（如食欲下降）及神经毒性等不良反应，且不同患者的副作用表现存在个体差异。反观化疗，以培美曲塞联合卡铂方案为例，许多患者接受治疗后并未出现明显不适。

当前的化疗技术已取得显著进步，在药物选择、副作用预防及治疗等方面与二三十年前相比有了质的飞跃。因此，不应过度夸大化疗的毒性。以抗体偶联药物（ADC）为例，其本质上也搭载了化疗药物成分，但部分患者对其毒性关注不足，却对化疗存在不必要的恐惧。临床工作者与患者都应树立正确认知，避免对化疗产生误解。

个性化问题答疑

案例1：一名ROS1患者，此前一直在服用瑞普替尼，因为副作用不耐受进行减量，重新做基因检测后发现G2032R突变，后续应该恢复瑞普替尼标准剂量还是换成他雷替尼？

林根教授：判断是否需要调整用药方案，核心依据是影像学的疗效评估，而非单纯依据基因检测发现G2032R突变。在治疗过程中，任何治疗手段都难以完全清除肿瘤细胞，即便检测到G2032R突变，且瑞普替尼对该突变敏感，也不能苛求其完全清除突变基因。

只要通过影像学检查显示肿瘤处于缩小或稳定控制状态，即便之前因副作用进行了减量，仍可维持当前剂量继续服用。这是因为靶向药物的有效血药浓度相对较低，因副作用导致的剂量减少，不一定会影响治疗效果。疗效评估的关键在于肿瘤是否得到有效控制，而非突变基因是否完全消失。

案例2：患者于2024年5月进行手术，病理显示腺癌ⅢA期ROS1突变，9月完成4次顺铂和培美化疗；2025年1月17日出现胸痛，检查显示大量胸水，胸水中测出癌细胞；1月23日出院并服用恩曲替尼（此时胸水引流干净），到2月20日再次出现胸水，定位较深处45mm；3月检查CEA 数值为50.7。请问，怎么判断恩曲替尼是否出现耐药？结合目前的胸水和CEA情况，是否考虑已经出现耐药？恩曲替尼耐药后，下一步有哪些选择？

林根教授：在实体瘤的疗效评价中，理论上主要依据病灶大小变化来判断。虽然胸水在医学上属于不可测量的病灶，但当仅有胸水作为观察指标时，也可参照可测量病灶的评估标准。例如，若胸水体积相较于之前增多约30%，则可考虑病情出现进展。

结合该患者情况，此前胸水已引流干净，服用恩曲替尼后再次出现大量胸水，且胸水中检测到癌细胞，这种情况高度提示恩曲替尼可能已经耐药。因此，强烈建议患者及时进行全面的基因检测，通过大panel基因检测，明确原发耐药的原因，从而进行针对性治疗。检测除了关注ROS1融合情况外，还需排查是否存在其他基因异常，导致患者对ROS1靶向药物敏感性降低。

病例3：患者于2024年10月确诊肺腺癌，病理检测ROS1融合突变，左肺上叶有一个2.7X2.6cm肿瘤，肺门纵膈淋巴结有转移，同时左侧的锁骨淋巴结有转移，分期变成ⅢB。从2024年10月23号开始服用克唑替尼，到今年2月复查，肿瘤仅剩1.4厘米，纵膈肺门和左侧锁骨淋巴结都大幅缩小。后续如何选择治疗方案？

林根教授：对于ⅢB期肺癌患者，系统性全身治疗与局部处理同等重要。就该患者而言，在确诊之初，较为合理的治疗方案应是ROS1抑制剂联合局部分次放疗。然而，患者此前仅接受了克唑替尼靶向治疗。

从规范治疗角度出发，后续建议继续服用克唑替尼，并联合局部根治性放疗。ⅢB期患者伴有锁骨上淋巴结转移时，手术难以实现根治性切除，不仅存在手术风险，术后能否达到根治效果也存在疑问，且手术还会给患者带来经济负担与身体创伤。相比之下，局部放疗同样能够实现根治性治疗目的。因此，推荐患者持续服用ROS1抑制剂，并配合局部根治性放疗，以进一步控制病情、提高治疗效果。

病例4：一位患者在ROS1抑制剂耐药后，出现EGFR 19外显子突变，是否可以采用ROS1抑制剂+EGFR抑制剂的双靶向治疗？

林根教授：在解答这个问题前，需要先明确一个常识：肺癌中的靶向基因通常呈现互斥关系，即存在某一基因变异时，其他相关基因变异往往不会同时出现。例如，EGFR突变患者中，其他靶点突变较为罕见。不过，在罕见突变类型（如ROS1融合、RET重排等）患者中，合并其他基因变异的比例相对较高，约为10%以上，显著高于EGFR突变患者合并其他基因变异的比例。因此，ROS1抑制剂耐药后出现EGFR 19外显子突变的情况，并不罕见。

针对是否可采用ROS1抑制剂联合EGFR抑制剂的双靶向治疗，需依据EGFR突变与ROS1融合的变异丰度来判断：

若EGFR突变与ROS1融合的丰度均较高，则建议同时使用两种靶向药物进行治疗；

若ROS1基因变异丰度极低，以EGFR变异为主导，此时单独使用EGFR抑制剂即可；

若EGFR突变的基因丰度非常低（如低于千分之一），其在肿瘤细胞中的占比极小，可暂不处理，优先关注主要驱动基因的治疗；若EGFR变异在肿瘤细胞中占比较大（如超过90%），则必须进行针对性治疗。

简而言之，需通过检测明确两种基因变异的丰度，进而决定是否干预及如何选择治疗方案。

病例5：男31岁，肺腺IV期，有肺内、淋巴、锁骨、胸椎、腰椎多发转移，此前基因检测ROS1融合突变，使用他雷替尼三个月。基因检测结果ROS1 CD74 6号外显子融合，丰度10.67；TP53 9号无义突变，丰度11.26；ROS1 34号融合，丰度7%。请问，基因检测使用样本为淋巴结组织，和原发相比参考性如何？TP53突变的影响有多大？ROS1抑制剂对ROS1 34号融合有效吗?最近一周肝功转氨酶从78涨到118，在护肝药方面有什么建议？

林根教授：以淋巴结组织作为基因检测样本是可行的，其检测结果具有重要参考价值。关于 ROS1 34号融合，这属于ROS1融合的常见类型，通常情况下，ROS1抑制剂对这类融合是有效的，不必过度纠结检测报告中的附加解读内容。

在TP53突变的影响方面，既往研究表明，TP53突变对EGFR类药物疗效存在显著影响，在使用奥希替尼等药物时同样如此。但随着新一代ROS1抑制剂的出现，其卓越的治疗效果极大削弱了TP53突变的影响。也就是说，当药物的治疗效力足够强大时，TP53突变对疗效的干扰几乎可以忽略不计，因此无需过分担忧TP53突变对ROS1抑制剂治疗效果的影响。

针对肝功能转氨酶升高的问题，目前转氨酶数值（118U/L）尚属轻度升高，可以先使用保肝药物进行治疗。若服用保肝药后转氨酶持续不降，或肝功能指标进一步恶化，可适当降低他雷替尼的用药剂量并观察肝功能变化。若经过两次剂量调整，配合保肝治疗后肝功能仍未改善，需要首先排查肝功能异常是否由其他原因导致，避免误诊。若确认是药物引起的肝损伤，在尝试多种方式干预无效后，建议更换为其他类型的ROS1抑制剂进行治疗。

结束语

在直播结束之际，林根教授表示：如今，癌症患者数量呈持续增长趋势。当患者得知自己确诊癌症时，往往会经历一段情绪波动期。在此，想告诉大家，当前癌症治疗手段正飞速发展，新药研发更是呈现井喷之势。以ROS1融合为例，几年前仅有一款靶向药物，而如今已发展出多种治疗药物，且新一代药物不断突破原有治疗瓶颈。因此，癌症患者不必悲观失望，要始终保持信心。即便现阶段感觉治疗手段有限，甚至面临无药可用的困境，也请相信，还有众多新药正在研发中，未来充满希望。

对于刚确诊的患者，建议积极与其他肿瘤患者交流，通过各类平台学习癌症防治新知识。现代肿瘤治疗理念与二三十年前相比已发生巨大变革，无论是治疗方法还是患者生存期都有显著提升，切不可用陈旧观念看待当下的治疗。希望医患之间能够携手同行，建立良好信任关系，并肩努力战胜疾病。