摘要：2021 年，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员首次使用CAR-T 细胞疗法成功治疗了一位复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者，此后，世界各地启动了众多临床试验，以评估 CAR-T 细胞疗法在 B 细胞介导的自身免疫疾病中的安全性和有效性。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2021 年，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员首次使用CAR-T 细胞疗法成功治疗了一位复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者，此后，世界各地启动了众多临床试验，以评估 CAR-T 细胞疗法在 B 细胞介导的自身免疫疾病中的安全性和有效性。

同种异体 CAR-T 细胞因其均一性、可快速获取，以及潜在的成本效益而独具优势，有望成为治疗自身免疫疾病的一种极具前景的疗法。 然而，移植物抗宿主病（GvHD）、同种异体排斥、基因编辑相关的潜在基因毒性压力以及过度免疫抑制导致的感染风险，限制了当前同种异体 CAR-T 细胞产品的更广泛临床应用。

2025 年 5 月 8 日，浙江大学医学院第一附属医院佟红艳、林进及华东师范大学/邦耀生物杜冰、刘明耀等人，在Cell Research期刊发表了题为：Allogeneic anti-CD19 CAR-T cells induce remission in refractory systemic lupus erythematosus 的论文【1】。

这项研究表明，采用减低强度淋巴细胞清除方案的同种异体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法（TyU19），对复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）有效且安全。

这项由研究者发起的单中心试点研究（NCT05988216）中，研究团队评估了同种异体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞（TyU19）在难治性系统性红斑狼疮中的安全性和有效性。

TyU19是由邦耀生物开发的新一代异体通用型 CAR-T 细胞疗法，利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对健康供体来源的、CD19 靶向的 CAR-T 细胞进行基因工程改造，以解决免疫排斥问题。

2023 年 9 月至 2024 年 9 月期间，该研究纳入了 4 名 22-24 岁之间患有难治性系统性红斑狼疮（SLE）的年轻女性患者（患者编号S01、S02、S03、S04），其基线 SELENA-SLEDAI 评分在 14-26 分之间。所有患者均有多个器官受累的病史，其中 S01、S02、S03 患者还曾出现了狼疮脑病（但在入组时均未出现活性中枢神经系统狼疮），既往治疗史包括多种免疫抑制剂和生物制剂。

治疗方案如下图所示，患者 S01、S02 和 S03 接受了淋巴细胞耗竭化疗，包括在第 5 天、第 4 天和第 3 天静脉注射氟达拉滨，以及在第 5 天和第 4 天静脉注射环磷酰胺。所有患者在第 0 天均接受了 1×106 个 CAR-T 细胞/千克剂量的输注。患者 S04 在入组前接受了泰它西普（telitacicept）治疗，因此需要 6 周的洗脱期。然而，在此洗脱期间疾病进展，表现为关节痛加重、胸闷和低热，需要使用环磷酰胺来控制病情，在额外的两周洗脱期后，未进行进一步的淋巴细胞耗竭，直接输注了 CAR-T 细胞。

接受治疗后，所有 4 名患者在临床体征和症状方面均表现出持续改善。在 3 个月的随访中，所有 4 名患者均得到了持续缓解，在 3-6 个月时均达到了 SELENA-SLEDAI 评分为零，且 PGA 评分小于 1。关节炎（患者 S02、S03 和 S04）、脱发（患者 S01、S02、S03 和 S04）以及手指血管炎/溃疡（患者 S01 和 S04）的症状均已消失。所有患者的补体因子 C3 和 C4 在一个月内均恢复正常。所有患者的抗 dsDNA 抗体水平均下降，蛋白尿也全部消失。抗 Smith 抗原、U1-RNP 和 Ro52 的抗体水平显著下降。

重要的是，患者 S01 在 3 个月时停用了所有免疫调节剂和免疫抑制剂，包括糖皮质激素，实现了无药缓解。另外三名患者目前仍在接受低剂量皮质类固醇的维持治疗。采用低剂量皮质类固醇疗法并逐渐减量，有可能维持并巩固此前已取得的临床疗效。

在最初几周内,最常见的 3 级或 4 级不良事件为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、肝功能障碍、发热和疲劳。中性粒细胞减少和淋巴细胞减少归因于淋巴细胞耗竭预处理方案。所有患者仅出现 1 级细胞因子释放综合征（CRS），表现为发热，持续 2-3 天。在治疗期间，没有患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD）。细胞因子和 C 反应蛋白（CRP）水平受到密切监测，未见显著升高。患者 S02、S03 和 S04 在接受 CAR-T 细胞输注后，其 IgA、IgG 和 IgM 水平均有所下降。在 CAR-T 细胞输注前和输注后 3 个月对乙肝抗体滴度进行的比较分析表明，疫苗接种反应没有显著减弱。所有患者在住院期间及随访期间均未发生感染。患者口服阿昔洛韦和磺胺甲恶唑，直至 B 细胞恢复。

为了降低宿主对异体 CAR-T 细胞的免疫排斥风险，在输注前通常会采用比自体 CAR-T 疗法更为严格的淋巴细胞清除方案。这通常涉及抗 CD52 抗体的使用，从而导致免疫抑制增强以及不良事件发生率上升，尤其是严重感染。

TyU19 通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对 TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA 及 PD-1 基因进行了系统性敲除，展现出显著的创新性突破。与常规 CAR-T 细胞疗法相比，TyU19 在治疗前仅需采用极低强度的淋巴细胞清除方案——研究团队甚至在此次临床试验中尝试了“不清淋回输”的全新治疗模式。令人振奋的是，即便在不进行清淋预处理的情况下，TyU19 依然展现出卓越的治疗效果，这一突破性进展为自身免疫性疾病的治疗开辟了全新路径，彰显出该方法巨大的临床转化潜力。

2024 年 7 月 16 日，邦耀生物联合华东师范大学、上海长征医院的研究人员，在国际顶尖学术期刊Cell上发表论文【2】。

该研究利用TyU19疗法成功治疗了1例难治性免疫介导的坏死性肌病患者以及2例弥漫性皮肤系统性硬化症患者。在治疗后6个月的随访期间，所有3名患者的症状均得到深度缓解，疾病临床反应指数评分显著改善，炎症和器官纤维化也得到逆转，且无细胞因子释放综合征或其他严重不良事件，证实了基因编辑改造的 TyU19 疗法在自身免疫疾病治疗中具有极佳的安全性和有效性。

这是国际上首次报道异体通用型 CAR-T 细胞成功治疗自身免疫疾病，也是顶尖学术期刊Cell首次发表CAR-T细胞治疗自身免疫疾病研究。

此次发表于Cell Research的论文则首次报道了异体通用型 CAR-T 细胞在难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的临床应用，显示出显著的临床缓解效果和良好的安全性，从而拓展了异体通用型 CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病治疗中的应用潜力。

系统性红斑狼疮的显著特征是存在由异常浆细胞和 B 细胞产生的自身抗体，其中，长寿命浆细胞（LLPC）主要富集于 CD19- CD38hi CD138hi 浆细胞亚群，是自身抗体产生的重要来源。在自身抗体介导的自身免疫性疾病中，长寿命浆细胞不表达 CD19。在治疗前，研究团队在患者 S02、S03 和 S04 体内观察到了相当数量的 CD19- BCMA+ 细胞，但所有患者在接受治疗后均出现了显著的临床改善，且所有患者外周血中的 BCMA+ 以及 CD19- BCMA+ 浆细胞均有所减少，这表明 TyU19 可能双管齐下（清除异常B细胞+抑制浆细胞再生）实现长期环境。

总的来说，该研究显示，同种异体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞（TyU19）在难治性系统性红斑狼疮患者中显示出了安全性和有效性，尤其是其中一名患者实现了持续无药缓解，这突显了同种异体 CAR-T 细胞疗法作为难治性系统性红斑狼疮患者有前景的治疗手段的潜在优势，有必要进一步研究以探索其长期疗效并优化其在这一具有挑战性的疾病中的应用。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41422-025-01128-1

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-3

来源：功德健康