摘要：2025美国消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）5月3日至6日在美国加利福尼亚州圣迭戈举办。会上，美国诺斯威尔健康费恩斯坦医学研究所Lopa Mishra等报道了一项关于肝硬化人群的免疫学特征及其在肝癌风险筛查中的临床应用的研究结
2025美国消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）5月3日至6日在美国加利福尼亚州圣迭戈举办。会上，美国诺斯威尔健康费恩斯坦医学研究所Lopa Mishra等报道了一项关于肝硬化人群的免疫学特征及其在肝癌风险筛查中的临床应用的研究结果（大会编号：Tu1516），引发了广泛关注。该项研究证实基于转化生长因子β受体2（Transforming Growth Factor, Beta Receptor II，TGFBR2）模型诊断肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的准确度显著高于基于甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）模型，为肝硬化患者的HCC风险分层提供了分子层面的新视角。本刊特邀请河北医科大学第三医院南月敏教授对该项研究成果进行精彩评述。
研究背景
肝细胞癌（HCC）在全球癌症相关死亡病因中稳居前三，多数患者确诊时已处于疾病晚期，丧失手术切除机会，预后极差。当前筛查手段主要依赖血清甲胎蛋白（AFP）检测与超声检查，但整体灵敏度欠佳，仅为63%，难以满足临床早期精准诊断需求。基于此，本研究致力于探寻新型生物标志物，以优化HCC风险分层策略，提升早期检测效能。既往研究（Cell Rep. 2024.43(9):114676 and Sci Transl Med. 2021.13(624): eabk2267）已初步揭示TGFBR2、肌肉生长抑制素（MSTN）及丙酮酸激酶M2型（PKM2）等蛋白标志物在HCC中的异常表达特征。本研究在此基础上，进一步聚焦转化生长因子β（TGF-β）及相关免疫通路，构建适用于肝硬化患者HCC风险分层的预测模型，以期捕捉驱动肝细胞癌发生的动态生物学变化。
研究方法
本研究纳入前瞻性队列中311例肝硬化患者，采集其血清样本（55μL/例），运用Somalogic蛋白质组学分析技术，对7000种蛋白质进行全面检测。针对TGF-β及相关免疫通路蛋白开展无监督聚类分析，结合既定血清生物标志物，构建多变量逻辑回归预测模型。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）法，对筛选出的最具潜力生物标志物进行验证。
研究结果
平均随访五年期间，依据影像学标准，该前瞻性肝硬化队列中共确诊18例HCC病例（占比5.8%）。无监督聚类分析以TGF-β通路和炎症/免疫反应蛋白（n=64）为切入点，将患者精准划分为两个亚组。分析发现，在18例HCC病例中，77.8%的患者血清SMAD（一类在TGF-β信号通路中起核心作用的蛋白质家族）3表达水平显著升高，66.7%的患者血清TGFBR2水平异常上调。相较于血清HMGB1、IL34、CCL3L1、IL37、SMAD3、TGFBR2水平相对较低的患者，高表达上述蛋白的肝硬化患者HCC发病风险激增六倍（10.64% vs. 1.76%）。构建的TGF-β模型整合TGFBR2、糖磷脂酰肌醇锚定蛋白3（GPC3）、血管生成素样蛋白8（ANGPTL8）及颗粒酶K（GZMK）等生物标志物，其性能显著优于AFP模型，曲线下面积（AUC）分别为0.88和0.60，在特异性为0.90时，灵敏度提升至0.61（vs. AFP模型灵敏度0.11）。ELISA验证结果显示，HCC患者血清中MSTN、TGFBR2及高迁移率族蛋白B2（HMGB2）水平显著高于健康对照组（P
研究结论
本研究成功验证基于TGF-β及相关免疫通路的生物标志物组合在肝硬化患者HCC风险分层中的有效性，凸显了该模型在捕捉肝脏持续生物学变化方面的优势。后续将开展大规模、多中心、跨种族及族裔亚组的II/III期临床研究，进一步验证该生物标志物组合的普适性与临床应用价值，为HCC早期精准诊断提供新策略。
HCC是全球位居前三位的癌症相关死原因之一，肝硬化患者中早期诊断困难而致预后不佳。目前主要筛查手段为AFP联合腹部超声，早期HCC敏感度仅为63%，亟需更精准的生物标志物。该研究基于前期数据（Cell Rep. 2024和Sci Transl Med. 2021），选择肝硬化311例，随访中位时间5年，确诊为HCC 18例（5.8%），通过无监督聚类分析，分为HCC高风险组和HCC低风险组，HCC患者中77.8%血清SMAD3水平升高，66.7%血清TGFBR2水平升高。进一步分析显示，高表达HMGB1/IL34/SMAD3等蛋白的患者HCC风险增加6倍（10.64% vs. 1.76%）。整合TGFBR2、GPC3、ANGPTL8和GZMK构建诊断模型，诊断效能显著优于基于AFP模型，在特异度90%情况下，AUC为0.88 对比0.60，敏感度61%对比11%。ELISA评估进一步证实HCC患者血清MSTN、TGFBR2、HMGB2水平显著升高（P
TGFBR2及MSTN均为TGFβ1家族成员，是肝细胞、肝星状细胞增殖和肝纤维化、肝硬化发生发展的关键分子，可促进肝细胞异常增殖和肿瘤发生，并可诱发免疫抑制加速肿瘤进展。免疫微环境为近年备受关注的热点问题，肝纤维化/肝硬化环境下，ECM蛋白成分和含量明显改变，通过细胞表面受体直接或间接影响浸润的免疫细胞功能，促进免疫抑制微环境形成，促进肝癌发生发展。HMGB2可调控多功能胚胎干细胞，有研究证实在肝肿瘤起始细胞中HMGB2已明显活化，调控肝癌相关基因转录，在HCC形成、发展、转移、耐药及预后中发挥重要作用。据此，TGFBR2、MSTN和HMGB2参与HCC发生发展，即有望作为诊断标志物，评估HCC发生风险、早期诊断HCC，亦可作为HCC靶向及免疫治疗的潜在靶标。
该研究将TGF-β通路与免疫微环境动态变化结合，为肝硬化患者的HCC风险分层提供了分子层面的新视角，并提出了可临床转化应用的标志物及精准模型。
来源：颖儿讲健康
