摘要：Wnt 信号通路在生物体内扮演着至关重要的角色，其相关蛋白构成的精密调控网络，对细胞增殖、分化、迁移等过程起着关键作用。深入了解这些蛋白，有助于我们揭开生命奥秘，探寻疾病治疗的新方向。
Wnt 信号通路在生物体内扮演着至关重要的角色，其相关蛋白构成的精密调控网络，对细胞增殖、分化、迁移等过程起着关键作用。深入了解这些蛋白，有助于我们揭开生命奥秘，探寻疾病治疗的新方向。
一、Wnt 信号通路相关蛋白的结构与功能基础
Wnt 蛋白作为 Wnt 信号通路的起始分子，是一类富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，具有独特的三维结构。其 N 端和 C 端区域含有多个保守的半胱氨酸残基，通过形成分子内二硫键维持蛋白的稳定构象。经过糖基化和棕榈酰化修饰后，Wnt 蛋白具备了与受体特异性结合的能力，从而启动信号传递。
Frizzled（Fz）受体是一类七次跨膜的 G 蛋白偶联受体，其结构中的富含半胱氨酸结构域（CRD）能够特异性识别并结合 Wnt 蛋白。LRP5/6 作为辅助受体，在与 Wnt-Fz 复合物结合后，会发生磷酸化修饰，为后续信号传递搭建平台。
Dishevelled（Dsh/Dvl）蛋白在 Wnt 信号通路激活时，通过其 DEP 结构域与 Fz 受体相互作用，并发生自身磷酸化。磷酸化的 Dsh/Dvl 蛋白能够招募下游蛋白，抑制 GSK-3β 的活性，进而稳定 β - catenin。β - catenin 作为典型 Wnt 信号通路的核心效应蛋白，其 N 端和 C 端分别具有与其他蛋白相互作用的结构域。在非激活状态下，β - catenin 在 APC、Axin 和 GSK-3β 组成的降解复合物作用下，被磷酸化后经泛素 - 蛋白酶体途径降解；而当 Wnt 信号激活，β - catenin 得以稳定，进入细胞核与 TCF/LEF 转录因子结合，调控靶基因的转录。
二、Wnt 信号通路相关蛋白与疾病
（一）肿瘤发生发展中的关键作用
在肿瘤领域，Wnt/β - catenin 信号通路的异常激活极为常见。以结直肠癌为例，约 80% 的病例存在 APC 基因突变，导致 APC 蛋白功能缺失。APC 蛋白是 β - catenin 降解复合物的重要组成部分，其缺失使得 β - catenin 无法正常降解，在细胞内大量积累并进入细胞核，激活一系列与细胞增殖、侵袭和转移相关的基因表达，如 Cyclin D1、c-Myc 等。此外，Wnt 信号通路的异常激活还能促进肿瘤干细胞的自我更新和维持，增强肿瘤的恶性程度和耐药性。
（二）神经退行性疾病的关联
在神经退行性疾病中，Wnt 信号通路相关蛋白也发挥着重要作用。研究发现，在阿尔茨海默病（AD）患者的大脑中，Wnt 信号通路受到抑制，β - catenin 的表达水平降低，导致神经元的存活和分化受到影响。Wnt 信号通路的激活能够促进神经干细胞的增殖和分化，有助于修复受损的神经组织。而在帕金森病中，Wnt 信号通路的异常与多巴胺能神经元的变性死亡密切相关。
三、靶向 Wnt 信号通路相关蛋白的研究策略与应用
（一）小分子抑制剂的开发
针对 Wnt 信号通路中关键蛋白的功能特点，研发小分子抑制剂成为热门方向。例如，通过设计能够与 Wnt 蛋白的棕榈酰化位点结合的小分子，阻止 Wnt 蛋白与 Fz 受体的相互作用，从而阻断信号通路的激活。对于 β - catenin-TCF/LEF 转录复合物，开发能够干扰其结合的小分子，抑制靶基因的转录，为肿瘤治疗提供新的药物靶点。
（二）基因治疗策略
利用 RNA 干扰（RNAi）技术，靶向沉默 Wnt 信号通路中异常激活的关键蛋白基因，如 β - catenin、GSK-3β 等，在细胞和动物模型中已取得一定的治疗效果。此外，通过基因编辑技术如 CRISPR/Cas9，修复或敲除相关基因突变，有望从根本上纠正 Wnt 信号通路的异常，为遗传性疾病的治疗带来希望。
（三）抗体药物的应用
基于 Wnt 蛋白或其受体的抗原表位，制备特异性抗体。这些抗体能够竞争性结合 Wnt 蛋白或受体，阻断 Wnt 信号通路的激活。例如，针对 Fz 受体的单克隆抗体，可有效抑制肿瘤细胞中 Wnt 信号通路的过度激活，抑制肿瘤细胞的生长和转移。
Wnt 信号通路相关蛋白的研究仍在不断深入，随着技术的发展和研究的推进，未来有望在疾病诊断、治疗和预防等方面取得更多突破性成果，为人类健康带来新的福祉。
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来源：辰辉创聚
