ADC药物德曲妥珠单抗（Enhertu）联合贝伐珠单抗治疗HER2表达卵巢癌

摘要：德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，英文商品名：Enhertu，代号：DS-8201）是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共联合开发。目前德曲妥珠单抗已有多个适应症在全球多

德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，英文商品名：Enhertu，代号：DS-8201）是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共联合开发。目前德曲妥珠单抗已有多个适应症在全球多个国家和地区获批上市，包括乳腺癌（中国）、肺癌（中国）、胃癌（中国）、实体瘤等。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在肺癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌等多种肿瘤细胞表面均有表达。作为一款HER2靶向ADC，德曲妥珠单抗由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）有效载荷连接组成。

根据2024年第55届美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上公布的德曲妥珠单抗治疗子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌队列亚组分析数据显示，无论既往治疗线数、既往是否使用抗HER2或拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂治疗以及是否存在相关队列生物标志物表达，HER2表达阳性妇科肿瘤患者均能从德曲妥珠单抗的治疗中获益。在卵巢癌中，所有患者的客观缓解率（ORR）为45%；IHC 3+患者的ORR达到63.6%。总的来说，新型ADC药物有望为妇科肿瘤患者带来新的治疗选择。

临床试验招募

目前一项Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）联合贝伐珠单抗对照单独使用贝伐珠单抗一线维持治疗HER2表达晚期卵巢癌患者的III期临床试验正在进行中。具体入排如下。

研究药物：DS-8201联合贝伐珠单抗（III期）

试验类型：对照试验（VS 贝伐珠单抗）

目标患者：HER2表达晚期卵巢癌；要求经一线至少4最多8个周期的含铂化疗治疗后未出现PD，无资格进行PARP抑制剂维持。

入选标准

1、在HER2中心检测前，在组织预筛选知情同意书（ICF）上签名并注明日期。在开始任何试验特定的资格认证程序之前，在主ICF上签名并注明日期。在任何药物基因组学（PGx）程序之前，签署可选PGx知情同意书。对于入组安全性导入期的参与者，在开始任何试验特定的资格确认程序之前，需要签署安全性导入期 ICF并注明日期。

2、签署ICF当日年龄≥18岁的成人参与者。如果同意参加试验的法定年龄大于18岁，则遵循当地法规要求。

3、经组织学确诊为上皮性高级别卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（包括但不限于浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、癌肉瘤、粘液性癌）。

4、新诊断为FIGO III期或IV期疾病。

5、根据2016年ASCO-CAP胃癌IHC评分（3+/2+/1+）指南，通过前瞻性中心检测检出存在HER2表达。对于参加安全性导入期的参与者，通过本地评估（使用 ASCO-CAP胃癌IHC评分[IHC 3+/2+/1+]指南）或中心评估（如适用）所获得的HER2表达结果均可接受。根据本地HER2 IHC结果入组试验的参与者需要提交病理学报告。

6、可以提供足够的肿瘤组织样本供中心实验室评估HER2。HER2检测和回顾性HRD状态确定需要提供肿瘤组织块或足够的组织切片。对于根据本地HER2 IHC结果入组的安全性导入期参与者，建议提供来自同一标本的肿瘤组织样本进行中心评估。

7、有当地检测的HRD或乳腺癌基因（BRCA）检测结果。BRCA野生型参与者应有当地检测的HRD结果（如适用）。

8、已根据批准的适应症和临床指南接受了贝伐珠单抗联合一线含铂化疗的标准治疗，并且根据标准治疗和研究者的判断，有资格继续接受贝伐珠单抗单药维持治疗。

9、完成至少6个周期、至多8个周期的一线卡铂-紫杉醇（允许进行静脉或腹膜内或新辅助/辅助化疗或腹腔热灌注化疗[HIPEC]）治疗后未出现PD。接受一线化疗少于6个周期的参与者，只有由于毒性妨碍继续化疗给药的情况下，才有资格参与本试验。在这种情况下，接受少于6个周期治疗的原因应记录在eCRF中。未出现PD定义为一线化疗结束时无疾病证据（定义为PDS后无残留病灶）或研究者根据RECIST v1.1评估为完全缓解/部分缓解/疾病稳定。在参与者的整个一线治疗期间以及试验随机化前，不应存在疾病进展的临床证据（体格检查、影像学检查或CA 125）。

10、试验干预将在一线化疗末次给药后3-12周内开始。在随机化前已经开始贝伐珠单抗单药维持治疗的参与者没有入组资格。

11、不适合手术或已完成计划的细胞减灭术（PDS或IDS）的参与者有资格参与本试验。

12、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分。

13、随机化前28天内左心室射血分数（LVEF）≥50%。

14、尿液试纸检测显示蛋白尿

15、血压正常或者高血压得到充分治疗和控制（收缩压≤140mmHg和/或舒张压≤90mmHg）。

16、足够的器官/骨髓功能：入组/随机化前14天内需要满足该标准；筛选期实验室检查前14天内不允许输血（红细胞或血小板）或注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。足够的器官/骨髓功能定义如下：足够的骨髓功能：血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥9.0g/dL，ANC≥1.5×109/L；足够的肾功能：肌酐≥30mL/min，使用Cockcroft-Gault公式*计算；足够的肝功能：ALT和/或AST≤3.0×ULN（如果无肝转移）或≤5.0×ULN（如果基线时存在肝转移），总胆红素≤1.5×ULN（如果无肝转移）或≤3.0×ULN（如果基线时存在肝转移或确诊Gilbert综合征），血清白蛋白≥2.5g/dL；足够的凝血功能：PT/INR和aPTT/PTT≤1.5×ULN。

17、随机化前有充分的治疗洗脱期，定义如下：大手术：≥4周；放射疗法，包括胸部姑息性立体定向放疗：≥4周；其他解剖部位的姑息性立体定向放疗：≥2周；抗癌化疗、免疫治疗（非抗体疗法）、维甲酸疗法和激素疗法：≥3周；靶向药物和小分子：≥2周或 5个半衰期，以较长者为准；亚硝基脲或丝裂霉素C：≥6周；基于抗体的抗癌疗法：≥4周；氯喹/羟氯喹>14天；浓缩无细胞腹水回输疗法、腹腔分流术，或胸腔积液、腹水或心包积液引流主筛选评估前≥2周。

18、对于第10.7.1节中定义的有生育能力的女性参与者（POCBP），符合以下条件才有资格参与本试验：通过高灵敏度妊娠试验确认参与者未出现妊娠（见第10.7.3节）。参与者不得在试验干预期间以及试验干预末次给药后至少7个月内哺乳。参与者同意采用高效的避孕方法（第10.7.2节），并同意在试验干预期间以及末次给药后消除每项试验干预所需的最段时间内不向他人捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）或冷冻/储存卵子。每项试验干预的末次给药后需要继续避孕的时间为7个月。在试验干预首次给药前，可以考虑保存卵子。

19、愿意并能够遵守计划访视、药物给药计划、实验室检查、其他试验程序和试验限制。

排除标准

1、患有非上皮来源的卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌。

2、当地检测结果为有BRCA突变。

3、参与者根据标准治疗和研究者的判断接受PARP抑制剂作为维持治疗。需要将参与者不适合接受PARP抑制剂治疗的原因记录在eCRF中，如下所示：HRD阴性；HRD阳性，铂类药物治疗后最佳缓解为SD；HRD阳性，组织学为非浆液性组织学类型；HRD已检测，但没有结果；HRD阳性，但存在安全性顾虑（具体说明安全性顾虑）。

4、对制剂中的原料药或非活性成分以及其他单克隆抗体有严重超敏反应史。

5、随机化前6个月内发生过脑血管意外、短暂性脑缺血发作或蛛网膜下腔出血。

6、存在出血倾向或严重凝血障碍（在未接受抗凝治疗的情况下）。

7、随机化前6个月内，存在出血性疾病、腹部瘘管、胃肠穿孔或活动性胃肠出血史。

8、存在活动性或持续性肠梗阻。

9、存在心肌梗死（随机化前6个月内）、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级II至IV级）病史。筛选时肌钙蛋白水平高于正常值上限（由生产商定义）且无任何心肌梗死相关症状的参与者，应在筛选期间进行心内科会诊以排除心肌梗死。

10、根据筛选时三次重复12导联ECG的平均值，校正的QT间期（QTcF）延长至>480ms。

11、有需要类固醇治疗的（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史，目前患有ILD/非感染性肺炎，或在筛选时存在无法通过影像学检查排除的疑似 ILD/非感染性肺炎。

12、患有与肺部相关的并发临床重大疾病，包括但不限于任何潜在肺部疾病（例如，在试验随机化前3个月内出现的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、胸腔积液、肺切除术等）。

13、在筛选时有记录的或疑似累及肺部的任何自身免疫性疾病、结缔组织疾病或炎症性疾病（例如，类风湿关节炎、干燥综合征、肉状瘤病等）。应在eCRF中记录试验入选参与者的疾病完整详情。

14、因并发肺部疾病导致的临床重度肺损伤，包括但不限于任何基础肺疾病（即试验入组前3个月内发生的肺栓塞、重度哮喘、重度COPD、限制性肺疾病、胸腔积液等）和任何自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病及潜在的肺部受累（即类风湿关节炎、舍格林综合征、结节病等）或既往肺切除术。

15、存在脊髓压迫或临床活动的中枢神经系统转移瘤，即未经治疗且有症状，或需要皮质类固醇或抗惊厥药物治疗以控制相关症状。临床无活动性脑转移的参与者可入组试验。脑转移瘤经过治疗后如果不再有症状且不需要皮质类固醇或抗惊厥药物治疗的患者，如果已从放疗的急性毒性反应中恢复，则可纳入试验。从全脑放疗结束至随机化之间必须间隔至少2周。

16、3年内患有多种原发性恶性肿瘤，但已被完全切除的非黑素瘤皮肤癌或已治愈的原位癌除外。

17、对其他单克隆抗体有严重超敏反应史。

18、存在需要使用静脉应用的抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物的未受控制的感染。

19、研究者认为可能会干扰参与者参与临床试验或临床试验结果评估的物质滥用或任何其他医学状况，例如具临床意义的心脏病或心理状况。

20、存在活动性或未受控制的乙型肝炎病毒感染。如果参与者符合以下标准，则有资格参与本试验：a. HBsAg阳性伴慢性HBV感染（持续6个月或更长时间），并符合以下条件：HBV DNA病毒载量

21、存在活动性或未受控制的丙型肝炎病毒感染。如果参与者符合以下标准，则有资格参与本试验：a. 存在丙型肝炎感染史的参与者如果在过去4周内在未接受抗病毒治疗的情况下HCV病毒载量低于检测水平，则资格入组试验。b. 转氨酶值正常，或者如果存在肝转移，则异常转氨酶值AST/ALT

22、存在活动性或未受控制的HIV感染。如果当地法规或IRB/IEC允许，则受试者必须在筛选期内进行HIV病毒载量检测。符合以下条件的参与者有资格参与本试验：a. 筛选时CD4+T细胞计数≥350个细胞/mm3；b. 病毒学抑制，定义为筛选时和筛选前至少12周内确认HIV RNA水平低于50拷贝/mL或LLOQ（低于检测限）；c. 过去12个月内未出现过AIDS定义的机会性感染或疾病；d. 正在接受稳定的抗逆转录病毒治疗（ART）方案，在试验入组（第1天）前至少4周内未改变药物或调整剂量，并同意在整个试验期间继续接受ART治疗。

23、在试验干预首次给药前30天内接种过减毒活疫苗（mRNA和复制缺陷型腺病毒疫苗不视为减毒活疫苗）。

24、既往抗癌治疗的毒性未缓解，即毒性未缓解至≤1级或基线水平（脱发除外）。注：存在研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性、稳定2级的毒性（定义为在随机化前至少3个月未恶化至>2级毒性，并通过标准治疗进行管理）的参与者可入组试验，包括：化疗引起的神经病变、疲劳、既往免疫治疗的残留毒性即1级或 2级内分泌疾病，包括：a) 甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症，b) I型糖尿病，c) 高血糖症，d) 肾上腺功能不全，e) 肾上腺炎，f) 皮肤色素减退（白癜风）。

25、处于妊娠期或哺乳期，或者计划怀孕。

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