毛晓韵教授：KATT转录复合物调控脂质代谢促进基底型乳腺癌发生

摘要：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）年会将于2024年12月10日～13日在美国圣安东尼奥召开。中国医科大学附属第一医院毛晓韵教授、昆明医科大学附属第三医院陈策实教授、孙健教授共

编者按：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）年会将于2024年12月10日～13日在美国圣安东尼奥召开。中国医科大学附属第一医院毛晓韵教授、昆明医科大学附属第三医院陈策实教授、孙健教授共同领衔的一项基础性研究将在大会上进行壁报展示（Poster摘要编号P2-04-08），该研究旨在探讨KLF5在乳腺癌发生发展过程中的时空表达特征，并进一步探讨Krüppel样因子5（Krüppel-like factor 5，KLF5）、激活蛋白1（Active protein 1，AP1）、协同Hippo信号通路中的PDZ结合域的转录共激活因子（Transcriptional co-activator with PDZ binding motif，TAZ）因子和TEA结构域转录因子4（TEA domain family member 4，TEAD4）调控细胞生长增殖的分子机制，为阐明乳腺癌发生发展的潜在机制奠定基础。本文特邀毛晓韵教授为我们介绍该研究主要内容。

KATT转录复合物通过重编程脂质代谢促进基底型乳腺癌

研究背景

乳腺癌是世界上最常见的癌症类型之一，也是肿瘤相关死亡的主要原因。KLF5/AP1/TAZ/TEAD4 （KATT复合物）在乳腺癌，尤其是基底型乳腺癌（Basal-like breast cancer, BLBC）中高表达。基底型乳腺癌作为乳腺癌的一种高度侵袭性亚型，因其高复发率和较差的预后而备受关注。KLF5作为促癌蛋白，通过调控基因表达影响细胞存活、增殖等过程。AP1则与乳腺癌细胞的增殖、迁移能力密切相关。TEAD4和TAZ作为Hippo信号通路的重要成员，其表达水平和亚细胞定位对乳腺癌的发生发展具有重要影响。这些分子的发现和研究不仅为理解基底型乳腺癌的发病机制提供了新视角，也为开发新的治疗方法和药物靶点带来了希望。未来，针对这些分子的深入研究有望为基底型乳腺癌患者带来更好的治疗选择和预后。

研究方法

使用免疫共沉淀、凝胶过滤层析和免疫荧光染色验证KATT复合物在BLBC中的存在，进一步敲低KATT复合物成员，通过转录组测序分析其对脂质代谢和干细胞相关基因表达的影响，染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）分析揭示KATT复合物成员间的相互作用及其与DNA的结合机制。脂质组学和气相色谱-质谱（Gas Chromatography-Mass Spectrometry，GC-MS）技术分析KATT复合物对脂质代谢产物的影响，通过染色观察脂滴和胆固醇的变化，数据库分析KATT复合物的表达与乳腺癌的相关性并进行体内体外成瘤实验，从而分析KATT复合物对BLBC细胞移植瘤生长的影响。

研究结果

研究结果揭示，KLF5、AP1、TAZ和TEAD4（简称KATT复合物）在三阴性乳腺癌中发挥着至关重要的作用，其在BLBC细胞中高度表达构成了核心转录调控环，通过调控与干细胞特性和脂质代谢相关的下游基因转录，显著促进了脂质的合成。凝胶过滤层析和免疫荧光染色技术被用于验证KATT复合物在BLBC细胞中的实际存在，这些实验结果为KATT复合物的功能研究提供了坚实的基础。进一步的功能解析显示，KATT复合物通过共同调控脂质代谢和干细胞相关基因的表达，在BLBC的发病机制中扮演着关键角色。值得注意的是，ChIP-seq分析揭示了KATT复合物成员之间通过超级增强子形成的复杂调控网络，共同维持着癌细胞的生长与增殖。这一发现为理解BLBC的发病机制和寻找潜在的治疗靶点提供了新的视角。脂质组学研究进一步证实了KATT复合物显著促进了脂质代谢产物的合成，特别是中链和长链脂肪酸的生成。敲低KATT复合物脂滴形成受到抑制、胆固醇的合成和分布也明显减少。这些发现不仅揭示了KATT复合物在BLBC中的脂质代谢调控机制，还为开发针对BLBC的新型治疗策略提供了潜在的靶点。

研究者说

该研究发现KLF5、AP1、TAZ和TEAD4在三阴性乳腺癌中，尤其BLBC中高表达状态，它们通过形成一个复杂的转录复合物——KATT复合物来调节与干细胞和脂质代谢相关的下游基因转录。这一发现不仅为我们理解乳腺癌的脂质代谢异常提供了新的视角，也揭示了KATT复合物在促进脂质合成和肿瘤干细胞自我更新方面的重要作用，KATT复合物成员之间还通过超级增强子相互调控形成了一个核心调控环，这为我们深入理解乳腺癌的复杂调控网络提供了新的线索。

当然，我们的研究还只是冰山一角，乳腺癌的发生发展是一个涉及多因素、多步骤的复杂过程。未来，我们将继续深入探索KLF5和Hippo信号通路在乳腺癌中的调控机制，希望能够为阐明乳腺癌发生发展的潜在机制奠定更加坚实的基础，并为乳腺癌的精准治疗和个体化治疗提供新的思路和策略。