摘要:慢性肾脏病(Chronickidneydisease,CKD)是一个公认的公共卫生保健问题,影响着全球约7亿人,在中国成人中患病率已超过10%,构成了社会沉重的医疗保健和经济负担。而在各阶段的慢性肾脏病患者中,维生素D缺乏症和不足都很常见,在终末期肾病患者中更
慢性肾脏病(Chronickidneydisease,CKD)是一个公认的公共卫生保健问题,影响着全球约7亿人,在中国成人中患病率已超过10%,构成了社会沉重的医疗保健和经济负担。而在各阶段的慢性肾脏病患者中,维生素D缺乏症和不足都很常见,在终末期肾病患者中更加普遍。多项国内外研究表明约50%的早期CKD患者发生维生素D不足或缺乏,随着肾功能进展比率逐渐增高,CKD3-4期患者维生素D水平普遍不足或缺乏超过70%,至CKD5期或血液透析状态维生素D不足或缺乏率最高可达97%。
维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质,包括动物来源的维生素D3和植物来源的维生素D2。光照合成、饮食或药物补充的维生素D3,在肝脏内通过CYP2R1(一种羟化酶)转化成25(OH)D3(骨化二醇),在肾脏肾小管上皮细胞的CYP27B1转化成1α,25(OH)2D3(骨化三醇)随后,1α,25(OH)2D3在肾脏或其他靶器官被降解。维生素D与机体多种反应密切相关。
维生素D与钙磷代谢
CKD患者维生素D摄入量有限、肝脏将维生素D转化为25(OH)D3受到抑制、肾近端肾小管细胞对25(OH)D3的可用性受损、高成纤维细胞生长因子23(FGF-23)和功能性肾组织减少,这些因素均导致肾脏将25(OH)D3激活为1,25(OH)D3的能力降低。1,25(OH)D3的减少导致肠道对钙离子的吸收减少,血钙降低刺激甲状旁腺激素(PTH)分泌,进而增加骨吸收。同时肾脏过滤能力降低导致的磷酸盐潴留也进一步刺激PTH和骨细胞中FGF23的产生和释放,从而促进钙离子重吸收、增加肾脏磷酸盐的排泄,使血钙浓度增加和血磷浓度下降。由于维生素D缺乏,CKD患者甲状旁腺长期受到低血钙、高血磷的刺激而分泌过量的PTH,代偿性提高血钙、降低血磷,导致继发性甲状旁腺功能亢进症。
维生素D与血管通路
Walker等人在128名使用动静脉内瘘进行血液透析患者的队列中发现维生素D缺乏(血清25(OH)D3的浓度≤20ng/ml)的患者,动静脉内瘘的长期通畅率下降,其他钙磷代谢指标(钙、磷、PTH)与通路结局无明显相关性,维生素D缺乏可作为动静脉内瘘失功的预测因素。Ali等人发现,低25(OH)D和高FGF-23均与自体动静脉内瘘干预的风险增加独立相关,不仅与钙磷代谢相关,更可能因为潜在的炎症机制。近年来,研究表明,FGF23不仅是一种调节钙磷代谢的激素,还是一种促炎因子,可直接激活炎症细胞及刺激炎性因子产生,使新生内膜增生导致血管外向扩张障碍。此外,FGF23可抑制活化的维生素D水平,从而抑制维生素D的抗炎作用,增加通路血栓形成及成熟障碍风险。
维生素D与炎症反应
随着对维生素D的不断深入认识,发现可维生素D作为一种免疫调节剂,通过与维生素D受体相互作用来调节机体的固有免疫及适应性免疫反应。维生素D对免疫系统的多种免疫调节作用,主要作用于树突状细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞等靶细胞,通过诱导产生基因耐受性树突状细胞,抑制活化的T淋巴细胞及B淋巴细胞的增殖,促进Tregs的增殖,激发免疫耐受状态。有研究证实,1,25(OH)D3在正常情况下能维持一种紧张性免疫抑制状态,一些无关紧要的抗原刺激不会刺激机体启动免疫应答反应。1,25(OH)D3作用于固有免疫细胞,抑制其炎性反应和对获得性免疫反应的致敏作用,同时促进直接的抗菌活性。
维生素D与糖代谢
糖尿病是一种以β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗为特征的代谢性疾病,维生素D缺乏可导致糖尿病发生率增加,并进一步影响胰岛β细胞活性并加重胰岛素抵抗,从而加快糖尿病进展。有关维生素D糖调节作用的机制包括:通过直接激活维生素D受体或通过干扰存在于与胰岛β细胞的胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件影响胰岛β细胞的功能;通过增强胰岛素受体与胰岛素反应,改善胰岛素敏感性和葡萄糖转运;诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。
维生素D与肿瘤
肿瘤是世界范围内的主要公共卫生问题,对人类生命和健康具有严重威胁。维生素D缺乏会增加肿瘤的发生风险。维生素D的抗肿瘤作用主要来自其活性代谢物与受体的结合而发挥抗炎、抗氧化、DNA损伤修复以及抑制细胞增殖并诱导分化等功能。①有证据支持炎症与前列腺癌、乳腺癌和结肠癌的发生、进展有关。维生素D的抗炎作用表现在其可抑制前列腺素作用、抑制p38有丝分裂原激活蛋白激酶信号和随后的促炎细胞因子及抑制核转录因子信号传导。②VDR在免疫系统中显著表达的观察结果表明,维生素D及其类似物可能发挥免疫调节活性,从而影响免疫功能。基于结直肠癌的病例对照研究结果支持高维生素D水平通过调节免疫细胞,如T淋巴细胞的增殖和功能与结直肠癌风险降低有关。总体来说,较高的维生素D水平与较低的肿瘤发生风险之间存在显著的关系。维生素D相关基因多态性与肿瘤发生之间的关系也支持这一现象,即维生素D可能在肿瘤发生中发挥重要作用。
维生素D在调节骨代谢、增加肌力、防治心血管疾病等方面均具有重要作用,应测定血钙、25-(OH)D和iPTH水平以确定是否存素D不足或缺乏,如有不足,首先应给予大剂量维生素D重建体内贮备,然后使之维持于正常水平。
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来源:肾脏内科张宏涛