EGFR罕见突变肺癌新药临床试验：EGFR/HER2抑制剂AMX3009

摘要：AMX3009是安润医药自主研发的一种EGFR/HER2不可逆抑制剂。作为HER2、EGFR泛靶点不可逆TKI，AMX3009与HER2受体的Cys805共价结合，也可以与EGFR受体的Cys773共价结合；通过不可逆阻断癌细胞HER2、EGFR受体酪氨酸激酶

AMX3009是安润医药自主研发的一种EGFR/HER2不可逆抑制剂。作为HER2、EGFR泛靶点不可逆TKI，AMX3009与HER2受体的Cys805共价结合，也可以与EGFR受体的Cys773共价结合；通过不可逆阻断癌细胞HER2、EGFR受体酪氨酸激酶的磷酸化激活信号通路，关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、遏制繁殖，促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。

研究药物：AMX3009片（II期）

试验类型：单臂试验

适应症：罕见EGFR突变的非小细胞肺癌（一线及以上）

申办方：安润医药科技（苏州）有限公司

用药周期

AMX3009片的规格：20mg；用法用量：连续口服给药，隔天给药（两天一次）的给药频率。Ib期A组共入组6例受试者，接受40mg AMX3009隔天给药，B组给药剂量由SMC根据当时已有数据讨论决定。II期根据Ib 期确定的推荐剂量给药。用药时程：受试者进入治疗期后，将以每28天为一个给药周期，隔天1次（空腹）接受研究药物治疗，直至疾病进展且研究者判断继续接受研究药物治疗无法获益，或出现不可耐受的毒性，或主动要求退出，或其他原因终止研究。

入选标准

1、年龄18（含18）周岁以上，性别不限。

2、经病理组织学和/或细胞学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者。

3、罕见EGFR 突变（肿瘤组织活检样本），包括L861Q、G719X、S768I 和E709X 突变中的一种或几种（不包含其他EGFR 敏感突变和/或其他驱动基因），接受2年内的既往基因检测结果，或在筛选期采集新鲜肿瘤组织样本或提供既往肿瘤组织样本确认EGFR突变类型。

4、根据RECIST 1.1版，至少有一个可测量的肿瘤病灶（位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展）。

5、ECOG体力评分0-1分。

6、预计生存时间3个月以上。

7、有充分的器官功能：

血液系统（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：中性粒细胞绝对值（ANC） ≥1.5×10^9/L，血小板（PLT）≥90×109/L，血红蛋白（Hb）≥85 g/L；

肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN；肝转移或肝癌患者：≤5×ULN；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN，肝转移或肝癌患者：≤5×ULN；

肾功能：肌酐（Cr）≤1.5×ULN，肌酐清除率（Ccr）（仅肌酐＞1.5×ULN时需计算）＞50 ml/min（根据Cockcroft- Gault公式计算）；

凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR） ≤1.5×ULN；

尿蛋白：尿常规/24小时尿蛋白：尿蛋白定性≤1+；或尿蛋白定性≥2+，24小时尿蛋白

8、有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少3个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在首次使用研究药物前7天内的血或尿妊娠试验必须为阴性。

9、受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。

排除标准

1、患有其他原发性恶性肿瘤（已治愈且5年未复发的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌，低风险的低度前列腺癌，肺原位癌和乳腺导管原位癌除外）。

2、入组前接受过任何表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）抗肿瘤治疗（除外Ib期A组允许入组至多3例既往接受过EGFR-TKI治疗的患者）。

3、在首次使用研究药物前3周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物5个半衰期内或者2周内（以时间短者为准）；有抗肿瘤适应症的中药（包括中成药、草药）为首次使用研究药物前2周内。

4、在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。

5、在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。

6、在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）。

7、既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者。

8、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）。

9、既往或目前存在脑膜转移的患者（既往接受过治疗的CNS转移患者，4周后影像学复查稳定的患者可入组）。

10、有活动性感染，且2周内需要口服或者静脉抗感染治疗者。

11、有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性。

12、活动性乙型肝炎【HBsAg阳性且HBV-DNA＞1000IU/ml或研究中心检测下限（仅当研究中心检测下限高于1000IU/ml时）】；活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性但HCV-RNA

13、目前需要接受治疗的间质性肺炎或者既往发生过≥3级的间质性肺炎或者存在可能会干扰药物相关肺毒性的肺部疾病（如COPD，自身免疫性疾病累及肺部）。

14、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；首次使用研究药物前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心血管事件；美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）

15、首次使用研究药物前6个月内发生3级及以上出血事件；或目前存在≥2级出血或经研究者判断具有高出血风险的因素（如活动性消化道溃疡或食管静脉曲张）。

16、首次使用研究药物前6个月内发生胃肠道穿孔、腹腔瘘或腹腔内脓肿；或目前经研究者判断存在空腔脏器穿孔/瘘管形成的高风险因素（如肿瘤浸润空腔脏器壁外层）。

17、无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况（如慢性腹泻、肠梗阻等）。

18、有炎症性肠病、慢性腹泻病史者。

19、患有出凝血性疾病或正在使用华法林、阿司匹林、低分子肝素及其他抗凝或抗血小板药物者（小剂量的预防性用药除外，如皮下注射肝素预防深静脉血栓、口服100mg阿司匹林片常规预防）。

20、临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。

21、已知有酒精或药物依赖。

22、精神障碍者或依从性差者。

23、妊娠期或哺乳期女性。

24、研究者认为受试者存在其它严重的系统性疾病史，或存在其他原因而不适合参加本临床研究。

研究中心

浙江杭州