摘要：药物性肝损伤（DILI）是临床常见且复杂的药物不良反应，其中胆汁淤积型DILI因病程迁延、慢性化风险高，成为临床诊疗的难点。
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药物性肝损伤（DILI）是临床常见且复杂的药物不良反应，其中胆汁淤积型DILI因病程迁延、慢性化风险高，成为临床诊疗的难点。
近期，上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授分享了《胆汁淤积型DILI的诊疗：未被满足的临床需求》，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，供临床医生参考。
一、 关于胆汁淤积
• 机制：胆汁的生成、转运、排泄过程中胆汁流动受阻，即可造成胆汁淤积，其机制可以通过损伤肝细胞或胆管细胞，或改变选择性管状胆汁分泌过程。
• 临床表现：以碱性磷酸酶（ALP）升高为主，严重病例可见黄疸、瘙痒，肝穿病理检查可见肝细胞内有明显的胆汁淤积。
• 病因：肝内病因包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、病毒性肝炎、酒精性肝病、肝硬化、肝细胞癌（HCC）、DILI；肝外病因：PSC、胆石症、胰胆管恶性肿瘤、急性化脓性胆管炎、其他原因引起的胆道梗阻、DILI。
其中DILI，无论是肝内还是肝外，都可以导致胆汁淤积的发生。
二、 DILI的分型
1. 急性DILI的分型：基于肝损伤生化异常模式
中国药物性肝损伤指南推荐：以疑似 DILI 事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算R 值，R 值＝ [ 丙氨酸氨基转移酶（ALT）实测 值 /ALT 的正常值上限（ULN）] / [ 碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP的ULN]。ALT缺失时，可用天冬氨酸氨基转移酶（AST）取代进行计算。（2，C）
肝细胞损伤型：R ≥ 5，ALT升高为主；胆汁淤积型：R ≤ 2，ALP升高为主；混合型：2 ＜R ＜ 5，ALT、ALP均升高。
2. 特殊表型DILI
药物性肝损伤非常复杂，可以呈现所有肝损伤的表型（图1）。
图1
3. 药物性胆管损伤：临床特点和典型药物（表1）
表1
三、 胆汁淤积型DILI的流行病学
1. 胆汁淤积在我国 DILI 人群中的情况：研究发现胆汁淤积型DILI在我国DILI病人中占 20% 左右，是我国DILI人群中常见的临床表型。
2. 全球数据：胆汁淤积型：20%-32%；胆汁淤积型+混合型：41%-58%（表2）。
表2 各国报道的DILI流行病学、病因学和临床特征
四、 胆汁淤积型DILI的典型药物
1. 阿莫西林克拉维酸：其典型表现为胆汁淤积；可出现超敏反应（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）；男性多于女性，且多见于老年人；可能与 HLA 类型有关，尤其是扩展单倍型：DRB1*15:01-DRB5*01:01-DQB1*06:02.
2. 替加环素：我国一项研究表明替加环素发生DILI的比例大概在10%左右，其中85%以上为胆汁淤积型。
3. 奥贝胆酸：2016年在美国批准用于治疗熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳的PBC；上市后共报道19例死亡和11例严重肝损伤病例；在中重度肝功能损害人群中，处方超出推荐剂量（10mg/周代替5mg/天）；胆汁淤积性黄疸是主要的肝损伤模式。
4. Pexidartinib （培西达替尼）：FDA批准治疗腱鞘巨细胞瘤，但可导致胆汁淤积型或混合型DILI，ALT>3ULN常见(24%)，4%为胆汁淤积或混合型DILI，少数患者可导致胆管消失。上市后需监测肝功能。
5. ICIs相关胆管炎：在免疫治疗中，免疫检查点抑制剂相关肝毒性常见转表现为转氨酶升高（类似急性肝炎），但近年来免疫性胆管炎病例增多，其以碱性磷酸酶升高为主，组织学表现类似原发性硬化性胆管炎（PSC）。
五、 胆汁淤积型 DILI 的危险因素
1. 遗传易感性：可能与胆汁淤积型 DILI 发生相关，最新的一些 GWAS 研究认为 A*33:01 位点可能和胆汁淤积型肝损伤有密切关联。
2. 年龄因素：超过 65 岁的老年患者更常见胆汁淤积型 DILI，来自美国和欧洲的西班牙的数据均显示 65 岁以上老年人发生胆汁淤积型DILI的概率相对更高。
六、 胆汁淤积型 DILI 的临床表现
急性胆汁淤积：临床表现存在差异，轻者可能仅有轻微胆汁淤积，重者则可能发展为胆汁淤积型肝炎，不同药物均可导致相应的胆汁淤积表现。
慢性胆汁淤积：严重患者可能发生胆管消失综合征，表现出硬化性胆管炎的特征，部分慢性患者在肝穿刺活检后可见肝纤维化。无论是急性胆汁淤积还是慢性胆汁淤积，均可能伴随自身免疫特征，因此在临床实践中，遇到相关患者时，需详细追问用药史，以实现准确的诊断。
七、 胆汁淤积型DILI：鉴别诊断策略
推荐: 疑似胆汁淤积型者，可首先排查ALP/GGT显著升高的常见病因：
（1）排除胆道疾病或病变，可选择常规影像学检查；
（2）排除原发性胆汁性胆管炎（PBC）；
（3）排除胆总管结石、PSC 或胰胆管恶性肿瘤等，可行 ERCP 或 MRCP，视患者具体情况选择（图2）。
图2
八、 急性DILI事件后的转归
来源：医脉通肝脏科一点号