摘要：想象一下：医生在患者体内精准“打印”一个微型结构，治疗、修复甚至替代受损组织，患者无需外科手术即可康复……这好像是科幻电影中才有的情节。实际上，近年来3D打印技术已经在医学领域展现出巨大应用潜力，能够根据患者的个体特点量身定制植入物，生物“墨水”配方和打印系统
想象一下：医生在患者体内精准“打印”一个微型结构，治疗、修复甚至替代受损组织，患者无需外科手术即可康复……这好像是科幻电影中才有的情节。实际上，近年来3D打印技术已经在医学领域展现出巨大应用潜力，能够根据患者的个体特点量身定制植入物，生物“墨水”配方和打印系统不断发展，甚至实现了在体外成功制造耳朵、心脏和血管系统[1-3]。不过，以往的技术大多局限于“体外打印、体内植入”，这主要是因为当前生物医学3D打印技术多依赖于光敏材料作为打印“墨水”，而用于控制的红外光的穿透深度仅能达到皮下数毫米，难以实现深层组织及器官附近的3D打印。于是，科学家们正将目光投向一种全新的“打印能量”——声波。
红外光3D生物打印示意图。图片来源：Sci. Adv. [1]
与光相比，超声波不仅能够无创穿透数厘米甚至十几厘米厚的组织，还能被聚焦于身体深处特定位置，引发局部化学反应，从而实现“声控”3D打印。2023年底，Junjie Yao与Yu Shrike Zhang等人在Science 杂志上发表论文，实现了在厘米深度的生物组织内的3D打印[4]。这项前沿技术的出现，使得文章一开始描述的科幻情节有希望变成现实。
利用深层穿透聚焦超声波在组织内打印模型。图片来源：Science [4]
近日，美国加州理工学院高伟（Wei Gao）教授课题组在Science 杂志上发表论文，开发出一种成像引导的深部组织体内声波打印系统（DISP）。该系统采用聚焦超声波为能量源，以低温敏感脂质体作为交联剂的载体，实现在深层组织中对生物材料的快速、精准和可控的原位构建。他们在小鼠膀胱和兔腿肌肉中成功进行了3D打印的演示，展现出这一技术在微创治疗、组织再生、伤口愈合和靶向药物释放等多个生物医学领域的广泛应用潜力。
体内3D超声打印技术。图片来源：Science[5]
DISP系统专为实现体内高精度3D打印而设计，其核心在于聚焦超声波与一种对声波敏感的“生物墨水”的结合。这种墨水可以通过注射器或导管输送至目标部位。系统内集成的超声成像模块不仅实现了实时定位和聚焦控制，还可监测交联过程，确保打印效果。DISP打印分辨率高达约150 μm，速度可达40 mm s−1，能够高效构建结构复杂、精细的生物支架。术后组织分析也证实，该生物墨水和打印所得水凝胶具有良好的生物相容性，为其未来临床应用奠定了坚实基础。
DISP系统示意图与临床应用。图片来源：Science
体内3D打印的一大挑战在于开发一种通用的“生物墨水”，既能兼容多种生物材料，适用不同的医疗场景，又能保证高生物相容性和尽可能低的前驱体毒性。为此，研究者采用了由生物高分子、低温敏感脂质体、封装交联剂以及用于超声成像的气泡囊泡组成的“生物墨水”。其中，低温敏感脂质体，目前广泛应用于药物递送。通过调控脂质双层结构，可以使其在37 °C时稳定且不释放内容物，而在41.7 °C时则迅速释放封装的物质，这一过程可通过聚焦超声波精确触发，释放出CaCl2交联剂。在脂质双层中引入造孔溶血磷脂和少量聚乙二醇化脂质，可进一步提升释放的精准性与结构稳定性，防止泄漏。同时，研究还确定50 wt%的海藻酸盐为最优浓度，不仅支持原位交联，还克服了传统离子扩散问题在体内应用时的限制。
低温敏感脂质体的合成与表征。图片来源：Science
聚焦超声波引起的局部升温与其发射频率和作用时间密切相关。其中，8.75 MHz的发射频率相比2.65 MHz具备更好的聚焦性能，通过调控声波的扫描速度，可实现最小150 μm的高分辨率打印。如果采用更高频率的超声源，理论上还可进一步提升打印精度。聚焦超声波同时具备良好的组织穿透能力，能够穿透厚达15至40毫米的猪肉或鸡肉组织，在其深部成功打印海藻酸水凝胶图案。
聚焦超声波诱导的3D打印分析。图片来源：Science
DISP技术在功能性生物材料的体内打印方面展现出广泛的应用潜力。例如，将导电材料（如碳纳米管、银纳米线）掺入生物墨水中，可打印出导电水凝胶电路，用于可穿戴或植入式生物电子器件；又如，通过在墨水中添加改性明胶衍生物或活细胞，能够实现创口的按需缝合，以及用于微创手术中的组织修复与再生。
DISP系统用于多种医学应用。图片来源：Science
随后，研究者分别在小鼠和兔子体内成功验证了DISP技术的可行性和生物相容性。实验表明，预聚物在体内注射过程中的剪切力不会影响其流变性能，通过聚焦超声波与超声成像的定位，能够实现在小鼠膀胱等深层组织中的精准打印，特别是在肿瘤附近打印载药水凝胶用于局部药物释放。为了实时监控打印过程，研究人员引入了气泡囊泡和钙离子传感器，借助超声成像确认打印位置、形状与交联状态。在兔子体内的进一步实验中，DISP技术也成功实现了在深层肌肉组织中的水凝胶打印。组织染色分析结果显示，“生物墨水”具有良好的生物相容性，无明显炎症反应或毒性表现，未交联的墨水可在7天内自然清除，而经聚焦超声波交联后形成的凝胶可在体内稳定保留，为后续体内治疗提供支持。
DISP系统打印体内深层组织。图片来源：Science
“只需将温度升高几摄氏度，脂质体颗粒便能释放交联剂，交联剂释放到哪里，局部聚合或打印就会在哪里发生”，高伟教授表示，“我们已经在小型动物模型中成功打印了用于肿瘤治疗的载药水凝胶，下一步将尝试在更大的动物模型中验证，最终希望能在人体中开展评估”[6]。威斯康星大学麦迪逊分校的Xiao Kuang博士在同期Science 杂志的评论中指出：“这项超声3D打印技术为临床应用打开了新局面，不过其真正落地仍需进一步完善……仍需通过系统的实验，明确工艺参数、打印材料结构与最终性能之间的关系”。[5]
Imaging-guided deep tissue in vivo sound printing
Elham Davoodi, Jiahong Li, Xiaotian Ma, Alireza Hasani Najafabadi, Jounghyun Yoo, Gengxi Lu, Ehsan Shirzaei Sani, Sunho Lee, Hossein Montazerian, Gwangmook Kim, Jason Williams, Jee Won Yang, Yushun Zeng, Lei S. Li, Zhiyang Jin, Behnam Sadri, Shervin S. Nia, Lihong V. Wang, Tzung K. Hsiai, Paul S. Weiss, Qifa Zhou, Ali Khademhosseini, Di Wu, Mikhail G. Shapiro, Wei Gao
Science 2025, 388, 616-623, 10.1126/science.adt0293
参考文献：
[1] Y. Chen, et al. Noninvasive in vivo 3D bioprinting. Sci. Adv. 2020, 6, eaba7406. DOI: 10.1126/sciadv.aba7406
[2] A. Lee, et al. 3D bioprinting of collagen to rebuild components of the human heart. Science 2019, 365, 482-487. DOI: 10.1126/science.aav9051
[3] B. Grigoryan, et al. Multivascular networks and functional intravascular topologies within biocompatible hydrogels. Science 2019, 364, 458-464, DOI: 10.1126/science.aav9750
[4] X. Kuang, et al. Self-enhancing sono-inks enable deep-penetration acoustic volumetric printing. Science 2023, 382, 1148-1155. DOI: 10.1126/science.adi1563
[5] X. Kuang, Replicating a tissue with sound waves. Science 2025, 388, 588-589. DOI: 10.1126/science.adx2433
[6] 3D Printing In Vivo Using Sound
（本文由小希供稿）
来源：X一MOL资讯