摘要：在细胞的信号传导网络中，PI3K-Akt 通路如同一位掌控全局的 “生存指挥官”，精密调控着细胞的增殖、代谢与凋亡。当这一通路因基因突变或微环境刺激异常激活，便会成为癌细胞疯狂生长的 “引擎”，驱动肿瘤的发生、转移与耐药。作为癌症研究的核心靶点，PI3K-Ak
在细胞的信号传导网络中，PI3K-Akt 通路如同一位掌控全局的 “生存指挥官”，精密调控着细胞的增殖、代谢与凋亡。当这一通路因基因突变或微环境刺激异常激活，便会成为癌细胞疯狂生长的 “引擎”，驱动肿瘤的发生、转移与耐药。作为癌症研究的核心靶点，PI3K-Akt 通路的深入解析正为精准医疗带来新的突破。
一、通路速写：从生长信号到生存指令的级联反应
PI3K-Akt 通路的激活始于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）或 G 蛋白偶联受体（GPCR）与生长因子（如 EGFR、IGF-1）的结合，犹如点燃导火索：
磷脂酰肌醇的 “化学变身”：激活的 PI3K（磷脂酰肌醇 3 - 激酶）将细胞膜上的 PIP2 转化为第二信使 PIP3，后者作为关键信号分子招募 Akt（蛋白激酶 B）至细胞膜。Akt 的双重激活机制：PDK1 磷酸化 Akt 的 Thr308 位点，mTORC2 磷酸化 Ser473 位点，双重修饰使 Akt 从 “休眠状态” 转变为 “激活状态”，开启下游信号的 “多米诺效应”。这一过程如同精密的齿轮组，将细胞外的生长信号转化为细胞内的生存指令，确保细胞在适宜条件下生长，却也为癌细胞的失控增殖埋下隐患。
二、核心组件：调控网络的 “分子军团”
1. PI3K：信号启动的 “总开关”
PI3K 家族以异源二聚体形式存在，调节亚基 p85 与催化亚基 p110 的组合构成功能核心：
I 类 PI3K（p110α/β/γ/δ）：响应生长因子刺激，生成 PIP3 激活 Akt，其中 p110α 突变（如 PIK3CA 热点突变）在乳腺癌、肺癌中高频出现，成为致癌的重要推手。II 类与 III 类 PI3K：虽不直接参与 Akt 激活，却在自噬（如 III 类 VPS34）和膜运输中发挥独特作用，与肿瘤微环境调控密切相关。2. Akt：生存信号的 “执行中枢”
三种 Akt 亚型（Akt1/2/3）分工协作：
Akt1：主打细胞增殖与生存，其过表达常见于多种实体瘤；Akt2：聚焦代谢调控，与乳腺癌、卵巢癌的侵袭性相关；Akt3：在神经系统发育与肿瘤转移中扮演特殊角色。激活后的 Akt 通过磷酸化超 200 种底物，编织起复杂的调控网络：抑制促凋亡蛋白 Bad、激活 mTOR 促进蛋白质合成、调控 FOXO 转录因子抑制细胞周期阻滞，每一步都为癌细胞的 “生存优势” 添砖加瓦。
三、上下游博弈：从致癌突变到耐药突围
上游激活的 “异常点火”
RTK 家族的失控：EGFR、VEGFR 等受体的过表达或突变（如 EGFR L858R）持续激活 PI3K，常见于非小细胞肺癌；抑癌基因的失守：PTEN 作为 PI3K-Akt 通路的 “刹车”，其缺失或突变（如前列腺癌、子宫内膜癌）导致 PIP3 积累，Akt 持续活化。下游效应的 “生存套餐”
增殖引擎：激活 mTORC1 促进核糖体合成，加速细胞周期从 G1 期进入 S 期；抗凋亡护盾：磷酸化 Bad 使其失活，抑制线粒体凋亡通路，癌细胞获得 “不死之身”；代谢重编程：增强葡萄糖转运与糖酵解，为癌细胞提供能量与生物合成原料，适应缺氧微环境。当通路遭遇靶向药物（如 PI3K 抑制剂、Akt 激动剂），癌细胞还会通过 RTK 旁路激活、mTORC2 补偿机制等产生耐药，展现出强大的适应性。
四、临床启示：从机制解析到药物研发
1. 靶向策略的 “精准打击”
PI3K 抑制剂：依维莫司（mTOR 抑制剂）、Alpelisib（p110α 选择性抑制剂）已获批用于乳腺癌，针对不同亚型的高选择性药物（如 p110δ 抑制剂 Idelalisib）在血液肿瘤中疗效显著；Akt 抑制剂：Capivasertib 通过结合 Akt 的 PH 结构域阻断激活，临床试验显示其对 PTEN 缺陷型肿瘤的潜力；联合治疗：PI3K 抑制剂与化疗、免疫检查点抑制剂联用，可逆转耐药并增强抗肿瘤免疫，如阻断 Akt/mTOR 通路激活 DC 细胞的抗原呈递功能。2. 生物标志物的 “精准筛选”
检测 PI3K-Akt 通路状态成为个体化治疗的关键：
分子检测：PIK3CA 突变、PTEN 表达水平、p-Akt 蛋白丰度可预测药物响应；动态监测：通过液态活检追踪 ctDNA 中 PI3K 通路相关突变，实时调整治疗方案，避免盲目用药。五、研究工具：通路检测的 “分子探针”
实验室中，Western Blot 是解析通路活性的 “金标准”：
核心指标：检测 p-PI3K、p-Akt（Thr308/Ser473）、p-mTOR 等磷酸化蛋白水平，结合总蛋白表达评估通路激活程度；功能验证：通过 PI3K 抑制剂（如 LY294002）或 Akt 激活剂处理细胞，观察下游效应分子（如 S6K1、4EBP1）的变化，验证通路调控机制。免疫组化（IHC）则在临床样本中发挥重要作用，通过检测肿瘤组织中 Akt 磷酸化水平，辅助判断患者预后与治疗选择。
结语：破解 “生存密码” 的未来之路
PI3K-Akt 通路的研究历程，是一部癌细胞与人类智慧的 “攻防史”。从最初发现其在胰岛素信号中的作用，到如今成为抗癌药物研发的核心靶点，这一通路始终牵动着肿瘤精准治疗的脉搏。尽管耐药性与通路复杂性仍是挑战，但随着高选择性抑制剂、联合治疗方案及实时监测技术的发展，人类正逐步揭开癌细胞的 “生存密码”。
未来，结合 AI 药物设计与单细胞测序技术，针对 PI3K-Akt 通路的精准干预有望实现 “一人一策”，让癌细胞的 “生存引擎” 彻底熄火。这场持续数十年的科学探索，终将为癌症患者点燃新的希望之光。
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文章来源：https://www.starter-bio.com/articledetail.html?nid=242
来源：斯达特生物