摘要：自蝉联了十多年全球“药王”位置的修美乐，被默沙东K药以250.11亿美元的销售额超越后，业内对艾伯维“药王替补”的幻想就没停止过。从屡败屡战，到打响c-Met ADC的“第一枪”，这次艾伯维又站在了聚光灯下。
自蝉联了十多年全球“药王”位置的修美乐，被默沙东K药以250.11亿美元的销售额超越后，业内对艾伯维“药王替补”的幻想就没停止过。从屡败屡战，到打响c-Met ADC的“第一枪”，这次艾伯维又站在了聚光灯下。
今日（5月15日），艾伯维宣布其自主研发的c-Met靶向抗体偶联药物（ADC）Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V，ABBV-399）获美国FDA批准上市，用于治疗既往接受过治疗的c-Met蛋白过表达、EGFR野生型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
在全球肺癌治疗领域，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了约85%的病例，而其中约25%的EGFR野生型晚期非鳞状NSCLC患者存在c-Met蛋白过表达的现象，这一群体长期以来面临治疗选择匮乏的困境。
ABBV-399是全球首个获批的c-Met ADC药物，不仅填补了临床治疗的空白，更在肿瘤靶向治疗的技术路径、企业战略调整及市场竞争格局中引发了连锁反应。
01
“定向爆破”填补治疗空白
c-Met蛋白的异常激活与肿瘤的发生、转移及耐药性密切相关。尽管小分子c-Met抑制剂如克唑替尼（Crizotinib）和卡博替尼（Cabozantinib）曾被视为希望，但其疗效受限于耐药性快速出现和靶点选择的非特异性。
例如，克唑替尼虽能抑制c-Met，但主要针对ALK和ROS1突变患者，对c-Met过表达患者的响应率有限。此外，针对c-Met的单抗药物如罗氏的Onartuzumab和安进的Rilotumumab因疗效不足或毒性问题相继折戟，导致该领域长期缺乏有效疗法。
ABBV-399的获批直接回应了这一未被满足的需求。其核心机制在于通过靶向c-Met的抗体精准递送细胞毒性药物MMAE，实现“定向爆破”。
临床II期LUMINOSITY研究显示，在c-Met高表达和中等表达的EGFR野生型患者中，总体缓解率（ORR）分别达到34.6%和22.9%，中位总生存期（OS）为14.6个月和14.2个月，显著优于传统化疗方案。这一数据不仅验证了ADC技术在高难度靶点上的可行性，更为患者提供了首个针对c-Met过表达的标准治疗方案。
艾伯维对ADC探索，非常值得一说。早在2008年，其前身雅培便通过与Life Science Pharmaceuticals的合作切入EGFR ADC领域。但随后10余年，ABBV-414、ABBV-221等管线接连折戟，2016年以58亿美元收购Stemcentrx获得的DLL3 ADC药物Rova-T也在2019年因疗效不佳宣告终止。
这些挫折暴露出早期ADC技术的局限性：毒素选择、连接子稳定性、靶点特异性等问题尚未解决，导致疗效与安全性难以平衡。然而，艾伯维并未放弃。2013年分拆独立后，其肿瘤管线重心逐渐从血液瘤转向实体瘤，而彼时的ADC被视为攻克实体瘤的“魔法子弹”。
次年，真正让其实现突破的自研管线c-Met ADC ABBV-399的诞生。早期ADC探索的教训促使艾伯维优化连接子设计和毒素选择，最终在ABBV-399上采用可裂解的缬氨酸-瓜氨酸（vc）连接子与MMAE组合，确保药物在肿瘤细胞内高效释放，同时减少对正常组织的损伤。
这一成果不仅为加速获批铺平道路，更验证了c-Met ADC在EGFR野生型人群中的差异化优势。目前，NSCLC领域已有HER3、TROP-2、CEACAM5等多个靶点ADC进入临床，默沙东/第一三共的HER3 ADC Patritumab Deruxtecan在EGFR-TKI耐药患者中ORR达39%，科伦博泰的TROP-2 ADC SKB264在EGFR突变人群中也显示出60%的ORR。
而ABBV-399的独特之处在于其聚焦c-Met过表达的EGFR野生型群体——这类患者既往缺乏靶向疗法，化疗疗效有限，ABBV-399的上市直接开辟了一个细分市场。
02
布局“后修美乐时代”
争夺30亿美元市场
c-Met ADC的竞争虽处早期，却已暗流涌动。目前全球进入临床阶段的c-Met ADC不足10款，艾伯维的ABBV-399是全球首个获批的c-Met ADC产品，但其身后紧跟着罗氏、阿斯利康等巨头。
昔日肿瘤大佬罗氏虽迟但到。2024年1月，罗氏以5千万美元首付款加10亿美元里程碑引进宜联生物YL211，该药物采用新型TMALIN®平台，通过高特异性抗体与创新连接子设计提升治疗窗，目前处于临床申报阶段。
阿斯利康则另辟蹊径，开发EGFR/c-Met双抗ADC，利用双靶点协同效应克服耐药，临床前数据显示其对EGFR突变与野生型肿瘤均有效。此外，艾伯维自身也在推进第二代c-Met ADC ABBV-400，将毒素替换为Top1抑制剂，适应症扩展至结直肠癌等实体瘤，试图通过技术迭代巩固先发优势。
中国药企在这场竞赛中亦不甘示弱。荣昌生物的RC-108已进入II期临床，若在疗效或安全性上实现差异化，可能分割部分市场份额。而宜联生物凭借与罗氏的合作，直接将YL211推入全球化开发序列。
ABBV-399的获批只是起点。从市场角度看，ABBV-399填补了艾伯维肿瘤管线的空白，助力其实现“后修美乐时代”的多元化布局。
过去十年，其王牌产品修美乐（Humira）累计销售额超2200亿美元，但2023年专利悬崖的到来迫使公司寻找新增长极。因此肿瘤领域成为关键战场，血液瘤依靠伊布替尼（Imbruvica）与维奈克拉（Venclexta）支撑，实体瘤则押注ADC。
但近年艾伯维在肿瘤领域的表现可谓“冰火两重天”。一方面，其血液瘤明星产品伊布替尼（Imbruvica）和维奈克拉（Venclexta）面临激烈竞争，市场份额被百济神州的泽布替尼等后来者蚕食；
另一方面，CAR-T疗法的布局失利（如终止与Caribou的合作）使其错失细胞治疗风口。ABBV-399的获批标志着艾伯维在实体瘤领域的实质性突破，尤其是ADC管线的重新崛起，为其带来数十亿美元的市场潜力。
据Evaluate Pharma预测，c-Met ADC全球峰值销售额可达30亿美元，更验证了其自主研发能力，为后续管线推进注入信心。此外，ABBV-399若能在全球范围内获批（包括中国等新兴市场），将显著提升艾伯维在肺癌治疗领域的话语权。值得一提的是，艾伯维对中国市场的重视可能加速ABBV-399的本土化进程。
近年来，艾伯维中国区营收从2018年的1.52亿美元增长至2023年的9.5亿美元，并计划到2030年推出40余种新药。通过参与全球多中心临床试验和加速医保准入，ABBV-399有望成为中国c-Met过表达肺癌患者的重要选择。
总结：
ADC狂热背后仍需理性。罗氏、阿斯利康等巨头通过引进、自研多线布局，中国Biotech凭借快速迭代的技术平台抢占先机，未来“靶点内卷”与“适应症厮杀”不可避免。对于艾伯维而言，ABBV-399的获批只是起点，如何通过联合疗法（如与奥希替尼联用克服EGFR耐药）、适应症拓展（探索胃癌、结直肠癌等）巩固优势，将决定其能否在ADC时代持续领跑。
来源：新康界