自体干细胞移植与CAR-T联手，为高危DLBCL患者提供治愈新希望

摘要：Q：您今天的讲题是《DLBCL的预后分层治疗》，患者该如何去理解“分层”的涵义？是否可以简单理解为低危=更容易治好，高危=更难治好？对不同危险度分型的患者来说，如何才能获得更好的治疗和预后？

近期，博仁血液学术大会在北京召开，《愈·健》栏目特邀邱录贵教授接受采访，对患友们关心的问题予以解答。

Q：您今天的讲题是《DLBCL的预后分层治疗》，患者该如何去理解“分层”的涵义？是否可以简单理解为低危=更容易治好，高危=更难治好？对不同危险度分型的患者来说，如何才能获得更好的治疗和预后？

邱录贵教授：

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性肿瘤，简单来说，可以理解为低危患者更容易获得较好的治疗效果和更高的治愈率，高危患者通常诱导治疗的效果较差，缓解率和长期生存率也较低。

但在临床上，影响患者预后的主要因素有很多，包括肿瘤细胞特征、患者年龄和状态、动态治疗反应以及患者依从性、患者所处地的医疗资源和诊疗水平等。

肿瘤细胞特征：比如肿瘤是来源于ABC（活化B细胞样）还是GCB（生发中心B细胞样），不同的分子亚型会影响患者的治疗反应和预后。

患者年龄和体能状态：老年患者由于体能状态较差、基础合并症较多（如糖尿病、高血压等），往往不能耐受标准剂量的治疗，会直接影响治疗效果。

动态治疗反应：即使诊断时被分到低危组的患者，某些情况下（如药物代谢问题、个体体质差异）在治疗过程中未达到预期的治疗反应，预后也会受到影响。因此，预后分层既要考虑患者的初始状态，也要随治疗进展进行动态调整。

患者依从性：患者文化差异和社会认知水平不同，如果患者的治疗依从性较低，比如刚缓解就中断治疗或改用中药等非规范化治疗，对预后会有很大的负面影响。

医疗资源和诊疗水平：不同地区的诊疗水平差异显著，对治疗结果也有影响。

患者的预后受到多种因素综合影响，不能仅凭初诊的风险分层来简单判断。需要医生、患者和社会从精准诊断、规范化治疗、全程管理等多方面、多层次共同努力，才能提高淋巴瘤的治愈率和长期生存率。

Q：您之前提出，对于DLBCL患者来说传统的化疗和免疫治疗仍是基石，这类患者使用免疫治疗的疗效如何？

邱录贵教授：

抗体免疫治疗联合化疗（免疫化疗）方案显著提高了弥漫大B细胞性淋巴瘤的治愈率.在此基础上，根据患者分子病理分型联合使用靶向药物，可进一步提高部分患者的深度缓解率、完全缓解率和长期生存率，但小分子靶向药物是起辅助性作用而不是主导作用。

大家所说的免疫治疗一般指的是T细胞免疫治疗，包括CAR-T细胞治疗，内源性的T细胞治疗（如双特异性抗体），广义的免疫治疗还包括单克隆抗体及ADC药物（抗体介导的细胞毒性药物）治疗。目前我们在弥漫大B细胞性淋巴瘤或者整个B细胞淋巴瘤领域，比较常用的靶点有CD20，CD19，CD22等，ROA1、MALT1等更多靶点也在探索中，免疫治疗的靶点和方法会越来越多，为复发难治的患者提供更多的治疗选择和长期生存的希望。

未来，我们也希望通过精准的预后分层，让高危患者使用免疫治疗的关口前移，比如放到1.5线乃至一线治疗，因为高危的患者一旦复发以后进展非常迅速，可能没有机会再接受免疫治疗。

Q：您与团队在自体干细胞移植联合CAR-T治疗弥漫大B细胞淋巴瘤方面取得了诸多进展，能否请您简单介绍一下目前该治疗方案的治疗效果如何？什么类型的弥漫大B细胞淋巴瘤患者需要考虑该方案进行治疗？

邱录贵教授：

自体造血干细胞移植的优势在于，通过干细胞支持下的超大剂量化疗（必要时可能联合放疗），最大限度清除肿瘤细胞，并通过回输干细胞重建造血功能；CAR-T细胞治疗的优势在于免疫治疗能持续消灭残余肿瘤细胞；我们设计自体造血干细胞移植联合CAR-T治疗的策略，希望通过结合两种治疗方法的优势，既清除肿瘤细胞，又利用免疫治疗进一步清除残留肿瘤细胞，从而显著提高疗效，让更多的患者从治疗中获益，

从2017年起，我们就开始开展相关临床研究，初步研究的10例病例中，有7例患者实现了完全缓解，且均为原发难治或继发难治的患者，该结果也在2018年的美国血液学年会上进行了报告。2024年初，我们发表了30余例患者的治疗数据，进一步验证了之前研究的结果，患者的完全缓解率依然保持在70%左右。这一数据对于难治性患者是非常可喜的，因为复发难治的患者单纯做自体造血干细胞移植的有效率通常只有20%~30%，只做CAR-T细胞治疗的治愈率也仅为30%左右。因此，将两者联合能够达到1+1>2的协同效果。

此外，我们还进行了机制上的初步探索。研究发现，清髓性预处理能够部分改善患者的骨髓免疫微环境，从而在CAR-T细胞回输后，促进CAR-T细胞的扩增和在体内的持续存在，这也从理论上解释了为何自体造血干细胞移植联合CAR-T细胞治疗能够带来更好的疗效。

那么，哪些患者适合自体造血干细胞移植联合CAR-T治疗呢？第一类是难治性患者，包括诱导治疗失败的患者，第二类是早期复发（缓解后一年内复发）患者，尤其是缓解半年内复发的患者，这类患者往往具有较强的耐药性，是主要的适应症群体。

另外，我们也在探索将该治疗方案应用于超高危患者的初始治疗阶段，希望让这类通过常规治疗生存率低于30%的患者，在一线治疗中就能够获得治愈，因为这类患者一旦一线治疗失败，后续往往缺乏有效的治疗选择。

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