摘要：未受控/异常补体激活可以导致或促进肾小球损伤，既往认为补体激活在非典型溶血尿毒综合征（aHUS）和C3肾小球病（C3G）中起到了重要的致病作用，但在过去10年中，越来越多的证据表明，补体激活会在其他肾脏疾病中发挥作用，包括糖尿病肾病（DKD）和多种肾小球肾病。
未受控/异常补体激活可以导致或促进肾小球损伤，既往认为补体激活在非典型溶血尿毒综合征（aHUS）和C3肾小球病（C3G）中起到了重要的致病作用，但在过去10年中，越来越多的证据表明，补体激活会在其他肾脏疾病中发挥作用，包括糖尿病肾病（DKD）和多种肾小球肾病。同时，也有许多学者开展了补体抑制剂治疗肾小球肾炎的相关临床研究。
鉴于上述原因，自2022年，KDIGO开始起草补体系统在肾脏疾病作用的专家共识，经2年的打磨，最终在2024年的6月4日发布。该共识明确了9大类肾脏疾病与补体系统异常激活相关以及相关生物标志物或治疗方案。最后，专家还总结了未来的重要研究方向。
对应疾病与潜在的生物标志物或治疗方案
1 DKD
补体不是DKD的原发性病因，但是能够促进DKD的发展。既往研究发现，高血糖可以增强补体凝集素途径（MBL），一些孟德尔分析表明，补体系统在合并糖尿病的慢性肾脏病（CKD）患者中，发挥着因果作用。DKD患者的肾活检样本表明，补体局灶性沉积与肾小球，且肾脏基因表达分析发现补体基因激活。
但目前没有对应的生物标志物建议或治疗（靶向补体系统）建议。
2 FSGS
局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的预后与血浆C3水平相关，肾活检显示补体激活产物在硬化区沉积，尿液中也会含有较高的补体激活副产物。值得注意的是，目前并未发现补体基因突变是导致FSGS的原因。然而，补体由感染激活，而感染通常与FSGS的发生发展相关。因此，也有学者认为补体激活与FSGS相关，但不是导致FSGS的原因。
目前没有对应的治疗（靶向补体系统）建议。
3 IgA肾病和IgA相关血管炎伴肾炎
目前的数据提示，补体激活对免疫球蛋白A（IgA）肾病和IgA相关血管炎伴肾炎（IgAVN）而言同等重要。在大多数IgA肾病或IgAVN病例中，补体激活由凝集素41-46和/或替代途径激活46-50驱动，这一点在IgAN的血清、肾组织、尿液和遗传学研究，以及IgAVN的肾脏、肠道和皮肤活检研究中的大量证据中得到了证实。在这两种情况下，系膜IgA免疫复合物沉积导致的补体激活是肾小球损伤的重要原因。
补体激活与IgA肾病或IgAVN之间的具体关联需要进一步确认。因为C1q系膜沉积仅在亚洲人群中预测到较差的IgA肾病结局，因此需要进一步确认种族间是否存在补体激活的差异。
目前，应当进一步加强补体抑制剂在IgA肾病和IgAVN患者中的临床研究。目前，2期3期临床研究（n ＜ 200）提示，补体抑制剂可有效降低IgA肾病成人患者的蛋白尿水平。此外，补体抑制剂可能对IgA肾病儿童患者更为有效，因为与成人相比，儿童患者的炎症成分往往更为丰富，硬化性损伤更少。
4
MN
膜性肾病（MN）的病因和主要驱动因素是自身抗体的产生和形成的免疫复合物，此后才是补体激活。根据肾活检结果，在MN患者中，经典途径的补体激活占主导地位，其他途径的激活相对较少，这是由于C1q沉积较少。然而，近期的一项研究表明，虽然在常规免疫荧光检查中C1q沉积的确较少，但使用福尔马林处理后，C1q的沉积将会增多。这一发现表明经典通路激活在MN中可能比之前假设的更常见，需要进一步研究。
目前，应对MN的补体激活开展更多研究。暂无推荐的治疗（靶向补体系统）建议。
5 SLE和LN
系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮肾炎（LN）与多种免疫系统激活相关，导致肾外损伤的主要是补体激活，而肾脏损伤主要由其他免疫系统激活相关。
专家认为，在SLE和LN患者中对补体进行检测可能有一定的临床意义，例如检测血浆中C5是否激活或肾活检样本中是否有C5激活，可指导依库珠单抗/拉武利珠单抗的最佳使用。而对C3激活和C3抑制剂的使用持保留意见。此外，专家提示补体抑制剂和现有SLE及LN标准治疗方法之间预计不会发生不良相互作用。
6 APS
抗磷脂综合征（APS）是一种 自身免疫性疾病 其特征是由针对一种或多种磷脂结合蛋白（例如β-2糖蛋白1、凝血酶原、膜联蛋白A5）的抗体引起的动脉、静脉或微血管血栓形成或复发性妊娠丢失。补体与三类原发性APS（血管性、妊娠性和灾难性）的发病机制有关，并且有证据表明原发性APS中存在经典通路激活，甚至在静止期APS（即血栓形成风险较低）患者中，也存在经典通路激活。一些研究提示，对于APS患者而言，血浆中C5a和CSb-9水平较高与疾病复发相关。一系列多中心观察性研究显示，孕前低C3和C4水平与不良妊娠结局相关，而孕早期Bb和sC5b-9强烈升高也与不良妊娠结局相关。目前，虽然有依库珠单抗与其他治疗方案（如静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或环磷酰胺）两用治疗APS，但疗效证据难以评估。
总之，对于灾难性APS，补体抑制剂可能是恰当的治疗选择，EULAR建议将依库珠单抗列为治疗选择之一。
7 ANCA相关血管炎及肾病
体内、体外和临床证据均表明，补体激活，并参与了抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎，并导致肾脏受累。总之，有证据表明，补体的替代和终末途径激活了补体系统，从而导致了ANCA相关血管炎及肾脏受累。近期的研究表明，Avacopan可以预防ANCA相关血管炎的肾脏受累，但是抑制C6似乎不会取得类似的疗效。
总的来说，目前研究支持Avacopan治疗ANCA相关血管炎，一些证据提示Avacopan可以治疗ANCA相关肾炎，降低患者的尿白蛋白水平，并改善其估算肾小球滤过率（eGFR），然而这还需要进一步证实。总之，一些专家建议，对于ANCA相关血管炎及肾病（肾脏受累）可以采用Avacopan+利妥昔单抗或环磷酰胺的治疗方案。
8 TMAs与HUS
血栓性微血管病（TMAs）包括aHUS、继发性HUS，但是这一类疾病的术语需要更新。美国国家肾脏基金会（NKF）认为TMAs会令人困惑，且不能直观的反应发病机制，建议根据补体是否参与TMAs的发病将其细分。
目前，大部分证据都支持补体激活（替代和终末途径失调）是aHUS发生的重要原因。其他原因（如钴胺素- c缺乏、使用干扰素β和血管内皮生长因子抑制剂）也可以造成TMA。学者们认为，应根据TMA的病因进行重新分类，只有明确了TMA和HUS的病因，才能够决定其治疗方式，比如是否停止干扰素β的使用以及起始补体抑制剂。但是，对于aHUS，起始C5抑制剂是其治疗的金标准。
9 C3肾小球肾炎和IC-MPGN
C3肾小球肾炎和免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(IC-MPGN)都与补体异常激活相关。但需要值得注意的是，IC-MPGN成人患者的病因通常是继发性的，常继发于感染等，而原发性IC-MPGN常出现于儿童患者。此外，若不控制疾病，则IC-MPGN可进展为C3肾小球肾炎，而感染是疾病进展的主要因素。
虽然，我们对C3肾小球肾炎和IC-MPGN的具体机制还尚存争议，但是，在治疗方面，补体抑制剂+支持性治疗（肾素血管紧张素醛固酮抑制剂、饮食干预、吗替麦考酚酯等）可以有效治疗C3肾小球肾炎和IC-MPGN。不过，在选择合适的补体抑制剂方面，医生应注意相关生物标志物，一些病例提示对于sC5b-9水平较高的患者，对依库珠单抗的反应更佳。而对于缓慢进展型C3肾小球肾炎和IC-MPGN，依库珠单抗的疗效有限。对于活动度评分高、慢性指数低、蛋白尿、肾病综合征或eGFR下降的患者，短期补体替代途径抑制可能有益。这些患者可以加入Avacopan、Iptacopan或Pegtacopplan相关的临床研究。
总结与未来展望
大量证据表明，补体的激活或失调在越来越多的肾脏疾病的发病机制中起着一定的作用。但是在不同疾病中，补体系统却扮演着不同角色，如主角、配角，也可能是导致疾病的原因（aHUS）或者促进肾脏慢性损伤的助力（如DKD和FSGS）。补体系统扮演主角的肾脏疾病通常是罕见和/或具有显著异质性的疾病，因此，只有全球多国协作才能取得研究突破。专家们总结了以下3点未来的研究重点。
未来研究重点
①确定补体激活/失调的生物标志物，使其测量标准化，并促进其在全球范围内的实施。
②开发相应诊断和预后工具，以明确补体抑制剂治疗肾脏疾病的临床研究应采集哪些血清、全血、尿液样本以及是否应进行肾活检（换而言之，确立恰当的临床终点）。
③全球范围内开展相关研究，为不同种族/民族的患者提供更好的个体化诊疗建议。
参考文献：
1. Vivarelli M, Barratt J, Beck LH Jr., et al.The Role of Complement in Kidney Disease: Conclusions Froma Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference, Kidney International(2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.kint.2024.05.015.
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来源：医脉通风湿汇一点号