摘要：2025年5月7日，BMJ发表了关于“急性缺血性卒中治疗进展”的最新综述，包括：静脉溶栓治疗、机械取栓治疗、血压管理等进展。
2025年5月7日，BMJ发表了关于“急性缺血性卒中治疗进展”的最新综述，包括：静脉溶栓治疗、机械取栓治疗、血压管理等进展。
全文链接：https://www.bmj.com/content/389/bmj-2023-076161
静脉溶栓治疗
具有里程碑意义的随机对照试验（NINDS，n=624）证实，阿替普酶（组织型纤溶酶原激活剂，tPA）作为急性卒中治疗药物可改善患者3个月时临床结局（39% vs. 26%，OR=1.7，95%CI 1.1-2.6）[1]。2014年对9项早期阿替普酶试验的Meta分析进一步验证：若在最后已知正常时间（LKW）后4.5小时内给药，静脉溶栓能带来获益（35.3% vs. 30.1%，OR=1.26，95%CI 1.05-1.51）[2]基于上述证据，静脉溶栓成为卒中发作4.5小时内指南推荐的标准治疗方案[3,4]。此后研发的替奈普酶因具有更高纤维蛋白特异性、更长半衰期及更低出血风险，已在多家卒中中心取代tPA。然而，静脉溶栓的适用边界仍在持续拓展。➤发病时间不明的患者
2018年一项随机对照试验（WAKE-UP研究，n=503）表明，针对发病时间不明的卒中患者，通过DWI-FLAIR不匹配（提示卒中可能发生在4.5小时内）来筛选接受静脉溶栓治疗，溶栓组的90天功能结局优于安慰剂组（53.3% vs. 41.8%，OR=1.61，95%CI 1.09-2.36）[5]。
然而，2020年日本一项多中心随机对照试验（THAWS研究，n=131）对此提出质疑：尽管DWI-FLAIR不匹配的卒中患者接受阿替普酶治疗的安全性良好，但与安慰剂组相比，90天功能结局无显著差异（47.1% vs. 48.3%，RR=0.97，95%CI 0.68-1.41）[6]。
2023年另一项多中心随机对照试验（TWIST研究，n=578）尝试仅通过CT平扫筛选醒后缺血性卒中患者在醒后4.5 h内静脉给予替奈普酶溶栓治疗，结果同样显示：虽然替奈普酶治疗组安全性良好，但90天功能结局与安慰剂组无差异（OR=1.18，95%CI 0.88-1.58）[7]。
➤延长治疗时间窗是否有益？
静脉溶栓在4.5小时的时间窗外的潜在获益，最早由2012年IST-3研究提出[8]。2019年EXTEND试验（n=225）采用CT灌注标准（半暗带/核心梗死区体积比>1.2、绝对差值>10 mL且核心梗死发病9小时内的溶栓候选者，结果显示：虽然静脉溶栓组90天良好功能结局率较安慰剂组略有改善（35.4% vs. 29.5%，RR=1.44，95%CI 1.01-2.06），但脑出血风险增加（6.2% vs. 0.9%，7.22，0.97-53.5）[9]。同年一项纳入EPITHET、EXTEND和ECASS 4-EXTEND研究的Meta分析（n=414）进一步证实：经严格筛选的4.5-9小时时间窗的患者接受静脉溶栓治疗可改善90天功能结局（36% vs. 29%，合并OR=1.86，95%CI 1.15-2.99）[10]。
2024年TIMELESS试验（n=458）表明，对于灌注成像显示小核心梗死区与大半暗带的患者，替奈普酶在发病24小时内给药虽无安全性问题，但90天改良Rankin量表（mRS）中位数评分与安慰剂组无差异（3分 vs. 3分，OR=1.13，95%CI 0.82-1.57）[11]。该结果可能受多数患者同时接受取栓治疗的影响。
TRACE-III试验（n=516）发现在无法进行取栓治疗的情况下，4.5-24小时时间窗内使用替奈普酶可改善90天功能结局（33.0% vs. 24.2%，RR=1.37，95%CI 1.04-1.81），且死亡率或症状性脑出血发生率无差异[12]。
➤新型溶栓药物的研究进展
除阿替普酶和替奈普酶外，其他溶栓药物的研究仍在持续（表1）。2015年DIAS-3试验（n=492）对比了去氨普酶（一种纤维蛋白特异性高于阿替普酶的药物）与安慰剂对发病3-9小时内主要颅内动脉闭塞或重度狭窄所致卒中患者的疗效。结果显示，尽管去氨普酶的安全性良好，但两组的90天良好临床结局无差异（51% vs. 50%，OR=1.20，95%CI 0.79-1.81）非免疫原性葡激酶在心肌梗死患者中较阿替普酶和替奈普酶显示出更高再灌注率及更低出血并发症。2021年一项非劣效性随机对照试验纳入385例发病4.5小时内的卒中患者，将其与阿替普酶对比，结果显示：两组在死亡率和出血并发症方面无差异，良好结局率差异为9.5%（95%CI -1.7 to 20.7）。由于95%CI下限未达到预设的16%非劣效界值，未能满足非劣效性标准[14]。表1. 不同静脉溶栓药物的给药方案及相比阿替普酶的优势
2023年开展的PROST非劣效性随机对照试验，纳入663例发病4.5小时内的卒中患者，将重组人尿激酶原与阿替普酶进行了对比。结果显示：两组在90天时获得良好功能结局的比例分别为65.2%和64.3%（风险差0.89，95%CI -6.52 to 8.29），达到非劣效性标准。两组症状性颅内出血发生率相似，但重组人尿激酶原组的系统性出血更少[15]。
2024年RAISE非劣效性随机对照试验在1412例发病4.5小时内卒中患者中对比了瑞替普酶与阿替普酶的疗效。90天良好功能结局率分别为79.5%和70.4%（95%CI 1.05-1.21），不仅满足非劣效性标准，还显示出瑞替普酶的潜在优效性。但瑞替普酶组的颅内出血（7.7% vs. 4.9%，RR=1.59，95%CI 1.00-2.51）和不良事件发生率（91.6% vs. 82.4%，1.11，1.03-1.20）更高[16]。
➤辅助药物的研究进展
多项研究探索了静脉溶栓联合其他药物以增强溶栓效果的方案。2016年日本YAMATO研究（n=165）纳入发病4.5小时内的M1或M2段闭塞患者，比较早期与晚期联用自由基清除剂依达拉奉（具有减轻血管内皮损伤作用）与阿替普酶的效果。结果显示：早期与晚期组在早期再通率（阿替普酶给药后1.5小时内；53% vs. 53%，P=1.000)和症状性颅内出血发生率(5% vs. 2%，P=0.443)方面均无显著差异直接凝血酶抑制剂阿加曲班也作为静脉溶栓辅助疗法被研究过。2017年ARTSS-2试验将90例接受tPA治疗但未行取栓的患者随机分为安慰剂组、低剂量阿加曲班组和高剂量阿加曲班组。90天时三组获得良好临床结局的比例分别为21%、30%和32%。低剂量、高剂量及两者合并组的RR分别为1.17（95%CI 0.57-2.37）、1.27（0.63-2.53）和1.34（0.68-2.76），均未显示辅助阿加曲班的显著获益[18]2023年ARAIS研究（n=817）同样显示，接受tPA治疗的卒中患者中，阿加曲班与安慰剂组的90天良好临床结局无差异（63.8% vs. 64.9%，RR=0.98，95%CI 0.88-1.10）[19]2024年MOST试验（n=514）在静脉溶栓患者中研究了阿加曲班与快速糖蛋白IIb/IIIa抑制剂依替巴肽的效果。结果显示：阿加曲班与安慰剂组的90天平均改良Rankin量表效用评分无差异（5.2 vs. 6.8；后验P=0.002），依替巴肽与安慰剂组亦无差异（6.3 vs. 6.8；后验P=0.041）[20]。迄今为止，尚未发现具有明确获益的静脉溶栓辅助治疗方案。机械取栓治疗
2015年，多项随机临床试验（MR CLEAN、EXTEND-IA、ESCAPE、SWIFT PRIME和REVASCAT）通过对前循环近端大血管闭塞（主要针对颅内颈内动脉和M1段）患者的严格筛选，分别证实了在卒中发作后6小时早期时间窗内，血管内取栓（EVT）联合tPA治疗相较于单独tPA治疗的获益。
2016年对这五项试验的荟萃分析（HERMES研究，n=1287）得出相似结论，与对照组相比，EVT更可能带来90天良好临床结局（合并OR=2.49，95%CI 1.76-3.53），每治疗2.6例患者可使1例患者的残疾程度改善一个mRS等级2018年两项随机对照试验（DAWN和DEFUSE 3）证实，通过灌注成像筛选临床缺损-缺血核心不匹配的患者，在最后已知正常时间（LKW）后6-24小时内进行EVT仍可获益，从而将EVT时间窗延长至24小时[22,23]。基于CT血管造影显示的侧支循环血流筛选患者，在6-24小时时间窗内同样被证明有效。随着前循环EVT初始试验的完成，后续研究不断扩展适用人群和技术范围，进一步推动了该领域发展。血压管理
对于接受静脉溶栓治疗的患者，根据美国国立神经疾病和卒中研究院（NINDS）初始研究的标准，治疗前血压控制目标为＜185/110 mmHg，治疗后需维持在＜180/105 mmHg2019年一项采用部分析因设计、开放标签、终点设盲的临床试验（ENCHANTED，n=2227）探讨了静脉溶栓后强化血压控制的获益情况。研究显示，与收缩压＜180 mmHg的标准管理相比，在静脉溶栓后1小时内将收缩压降至130-140 mmHg并未改善90天功能结局（OR=1.01，95%CI 0.87-1.17），但采用更低血压目标值可显著减少任何类型的颅内出血或出血性转化发生率（14.8% vs. 18.7%，OR=0.75，95%CI 0.60-0.94）与静脉溶栓后类似，现行指南建议机械取栓后血压目标值控制在＜180/105 mmHg，但该推荐证据等级较弱[3,24]。2017年一项前瞻性观察性研究（n=88）显示，术后三个月功能独立的患者，在取栓后24小时内平均收缩压更低[26]2021年随机对照试验（BP-TARGET，n=324）表明，取栓后1小时内启动强化降压（100-129 mmHg）并维持24小时，与标准管理（130-185 mmHg）相比，并未减少24-36小时影像学颅内出血发生率（OR=0.96，95%CI 0.60-1.51），且两组低血压事件发生率相当。2022年ENCHANTED2/MT试验（n=821）发现，强化降压组（＜120 mmHg）90天功能结局反而更差（OR=1.37，95%CI 1.07-1.76），症状性颅内出血无差异[27]2023年韩国OPTIMAL-BP试验（n=306）显示，取栓后24小时收缩压＜140 mmHg组的3个月功能独立率低于标准组（140-180 mmHg；39.4% vs. 54.4%，OR=0.56，95%CI 0.33-0.96）[28]。同年BEST-II试验（n=120）发现，不同降压目标（均＜180 mmHg）组间36小时梗死体积和90天残疾程度均无差异[29]。血压管理仍是急性缺血性卒中治疗的关键环节。现有证据提示，过度强化降压可能损害脑灌注，个体化调控或为未来方向。
指南更新
近期发布的急性卒中管理指南包括美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）和欧洲卒中组织（ESO）的最新版本[3,4,30-34]。AHA/ASA自2019年以来未更新核心指南，但ESO持续整合新证据保持指南的时效性。
ESO基于MRI或CT灌注成像，对最后正常时间（LKW）后4.5-9小时静脉溶栓、替奈普酶替代阿替普酶、移动卒中单元（MSUs）应用、基底动脉闭塞的取栓治疗作出明确推荐，而AHA/ASA指南尚未纳入这些治疗方案的具体建议[4,32-34]。值得注意的是，两大指南对静脉溶栓/取的栓辅助用药、中等血管闭塞取栓、大核心梗死取栓、急性支架植入及取栓失败后补救性支架植入均未形成专门推荐意见。
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文章整理自：BMJ 2025;389:e076161
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来源：医脉通心内频道
