《癌细胞》：中科院等团队发现，甘露糖代谢可重塑T细胞分化，增强T细胞抗肿瘤能力！

摘要：有不少爱吃芝士的朋友常说“芝士就是力量”，那对于最近码字时总喜欢含块糖的奇点糕来说，“糖分就是能量”就很符合实际情况了，干活嘛，没有能量供应怎么行？同样的道理，对于在肿瘤微环境里艰苦奋战，一不小心就会走向耗竭状态的CD8T细胞来说，搞清楚它们在代谢糖类方面的“

*仅供医学专业人士阅读参考

有不少爱吃芝士的朋友常说“芝士就是力量”，那对于最近码字时总喜欢含块糖的奇点糕来说，“糖分就是能量”就很符合实际情况了，干活嘛，没有能量供应怎么行？同样的道理，对于在肿瘤微环境里艰苦奋战，一不小心就会走向耗竭状态的CD8T细胞来说，搞清楚它们在代谢糖类方面的“口味”再进行适当调控，也是帮它们恢复战斗力的好办法。近日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队与美国Fred Hutchinson癌症中心研究团队合作，在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果[1]，揭示甘露糖代谢可重塑T细胞分化，增强抗肿瘤免疫应答：功能异常的CD8T细胞往往存在甘露糖代谢减少，而补充甘露糖则能增强/恢复T细胞抗肿瘤活性，并限制它们向耗竭状态分化。在作用机制方面，补充甘露糖主要通过诱导T细胞内代谢重编程，增加糖基转移酶OGT介导的β-catenin糖基化，来保存转录因子Tcf7表达和表观遗传干性，促进T细胞维持自身的干细胞样特征；在体外实验中，对经补充甘露糖的T细胞进行扩增后，T细胞的干细胞样特征和抗肿瘤能力增强可长期维持，这能助力基于CD8+T细胞的过继性细胞疗法。

一图总结论文核心内容

CD8+T细胞的代谢健康很重要，奇点糕也不止一次介绍过相关研究了，氨基酸、脂肪酸和糖分，少点啥都能让它们熄火，但由于不同肿瘤间的异质性，以及一旁虎视眈眈准备抢夺营养的癌细胞，给CD8+T细胞补能量也不能“大放水”，得先确认它们亟需的是什么。

因此本次研究的第一步，研究者们分析了来自300多例不同类型实体瘤患者、超过30万个肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的单细胞RNA测序数据，并与小鼠肿瘤内T细胞耗竭模型进行比对，寻找与T细胞耗竭最相关的代谢通路，而符合条件的通路只有两个，即果糖/甘露糖代谢和糖酵解/糖异生；进一步分析则显示，果糖/甘露糖代谢在效应T细胞和耗竭前体T细胞中水平更高，也在对PD-1抑制剂治疗有应答患者中更富集，更适合用于治疗干预。

研究者们又通过敲除甘露糖磷酸异构酶（MPI）编码基因或使其过表达的方式，初步分析了甘露糖代谢对T细胞分化和功能的影响，发现少了甘露糖确实会加剧T细胞进入耗竭状态，以产生细胞因子为代表的T细胞各项功能也随之减弱，少吃这一口糖，还真不行啊。

甘露糖代谢水平与T细胞功能显著相关

接下来在小鼠模型身上，研究者们证实经口饲喂补充D-甘露糖，就能有效改善过继性T细胞疗法的疗效，并限制T细胞向耗竭状态分化；单细胞CITE-seq分析显示，补充D-甘露糖显著增加了一部分干细胞样特征相关基因（如Ccr7SellFoxm1）表达上调的T细胞亚群占比，耗竭T细胞占比相应减少。

而在体外扩增实验中，补充D-甘露糖则可有效增加中央记忆T细胞（TCM）和T细胞干细胞样特征相关细胞因子TCF1、干细胞特征标志物Sca-1的表达水平，并抑制T细胞凋亡，使这些T细胞整体表型转为干细胞样，不过与此同时，T细胞也会付出分泌IFN-γ、TNF-α等细胞毒性相关细胞因子能力下降的代价。

下一个问题自然就是，给T细胞补充甘露糖，是怎么导致这些改变的呢？

原因当然还是要从代谢方面来找，代谢组学分析显示，补充D-甘露糖会使T细胞发生代谢重编程，抑制糖酵解但增加线粒体经三羧酸循环（TCA）的供能，同时Tcf7等关键基因也受表观遗传修饰（H3K4me3修饰增强，H3K27me3修饰下降）影响，以此帮助T细胞获得了干细胞样表型；导致以上改变的就是补充D-甘露糖后，由糖基转移酶OGT介导的β-catenin糖基化修饰，这会更好地激活Wnt/β-catenin信号通路来调控表观遗传修饰Tcf7等基因。

补充甘露糖可使T细胞发生代谢重编程，保留表观遗传干性

虽然奇点糕刚刚也提到，在T细胞扩增阶段补充D-甘露糖，会使T细胞分泌细胞因子等效应功能有所下降，但补充甘露糖带来的干细胞样特征，还是会使T细胞更不易耗竭，在小鼠实验中“利大于弊”，整体抑癌效果更强，且研究者们还专门证实，补充甘露糖可以让T细胞在长期扩增过程中仍维持干细胞样特征，保证T细胞的整体“质量”不下降。长期扩增、多次刺激仍然战斗力不减，这可太适合细胞疗法啦，糖可真没白吃~