HER2阳性转移性乳腺癌的个性化治疗最新进展与未来展望

摘要：HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15-20%，且与不良预后紧密相关[1]。抗HER2靶向治疗，例如德曲妥珠单抗（T-DXd）、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及T-DM1，已经彻底改变了HER2阳性转移性乳腺癌的治疗格局。尽管这些治疗手段在HER2阳性晚期乳腺癌

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一文揭秘HER2阳性转移性乳腺癌的治疗现状及个性化治疗的最新进展。

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15-20%，且与不良预后紧密相关[1]。抗HER2靶向治疗，例如德曲妥珠单抗（T-DXd）、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及T-DM1，已经彻底改变了HER2阳性转移性乳腺癌的治疗格局。尽管这些治疗手段在HER2阳性晚期乳腺癌患者的疾病管理和预后方面取得了显著成效，但耐药性问题仍然不可避免，减少了治疗效率。因此，基于肿瘤特异性特征的个性化治疗策略可能实现更佳的缓解效果和更持久的疗效。近期《Medical Oncology》发表了关于HER2阳性晚期乳腺癌的个性化治疗方法相关综述，探讨当前的治疗策略、新兴疗法以及未来治疗的发展方向[2]。本文特攫取重要内容，以飨读者。 HER2阳性晚期乳腺癌是一种具有高度侵袭性和复发倾向的恶性肿瘤。当前的治疗策略包括外科手术、化学治疗、激素治疗、放射治疗以及靶向治疗等，然而这些治疗手段并非根治性，并且可能伴随有严重的不良反应。研究者们正致力于开发个体化的治疗方案，通过基因检测技术来鉴定HER2基因及其变异情况，进而为患者选择最适宜的治疗策略。HER2阳性晚期乳腺癌的亚型由于基因突变的存在，其扩散速度较快，常规的化疗方案往往效果欠佳。基因检测技术在识别HER2基因突变方面发挥着重要作用，能够为患者提供更为精准的靶向治疗和免疫治疗方案。研究的终极目标是实现个体化治疗，以期显著提升HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗成效。相较于早期乳腺癌，HER2阳性晚期乳腺癌在实现长期无病生存方面遭遇更多挑战，尽管新药物和治疗策略的出现并未显著改善总体生存率。美国临床肿瘤学会（ASCO）和国家综合癌症网络（NCCN）的治疗指南详细阐述了HER2阳性乳腺癌的治疗方案[3,4]。HER2阳性晚期乳腺癌的治疗重点在于延长患者的生存期和保持其生活质量。CLEOPATRA试验揭示了部分患者在接受初次治疗后疾病未进展，并且在8年后仍有16%的患者处于无进展生存状态[5]。PERUSE试验同样表明，采用一线紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗的患者在5.7年后仍保持无进展生存[6]。这些研究结果对传统观念中晚期乳腺癌无法治愈的观点提出了挑战，并为未来的研究方向提供了新的思路。

图1. 早期、晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的治疗方法[7]HER2靶向单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与化疗联合治疗，已显著改善HER2阳性晚期乳腺癌的治疗效果。新开发的抗HER2药物拓展了治疗方案，尤其是对于先前治疗反应欠佳的患者，临床试验结果令人期待。这些药物的显著疗效在未经治疗的患者中尤为突出，有望提高长期缓解率。部分药物展现出作为潜在治愈手段的潜力。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种抗HER2药物，包括T-DXd、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼和尼拉替尼，用于治疗HER2阳性乳腺癌。曲妥珠单抗作为首个获得FDA批准的HER2靶向单克隆抗体，于1990年代研发成功。随后，帕妥珠单抗获得FDA批准，其作用机制在于阻断HER2与HER3之间的配体诱导的异二聚化，从而减少细胞内信号传导。T-DXd基于DESTINY-Breast03研究结果，于2022年获得FDA批准，其作用机制涉及与恶性细胞表面的HER2结合，随后内化并经溶酶体酶作用发生连接子切割。与此同时，仍旧在HER2阳性治疗领域继续展开一系列研究探索。拉帕替尼和尼拉替尼作为小分子抑制剂，通过结合细胞内酪氨酸激酶结构域，抑制HER2酪氨酸激酶活性。而抗HER2治疗产生的耐药性也是临床治疗中不可忽视的问题，目前正在积极研发新的治疗策略以克服耐药性问题。一种策略是针对可能在耐药肿瘤中激活的替代信号通路进行干预。例如，针对PI3K/Akt/mTOR通路的靶向治疗在临床前和临床研究中展现出令人鼓舞的疗效。另一种策略是将抗HER2疗法与其他靶向药物联合使用，以增强治疗效果。例如，将曲妥珠单抗与ADC药物T-DM1联合使用，已在HER2阳性乳腺癌患者中改善了治疗效果。目前，众多抗HER2 ADC正处于临床试验阶段，例如SYD985等。

■ 免疫治疗

在肿瘤学领域，免疫疗法对于HER2阳性乳腺癌显示出显著的治疗前景。尽管目前存在多种疗法正处于开发与审查阶段，但它们仍属于实验性治疗范畴，尚未得到FDA的批准。临床试验已经对免疫疗法与传统标准治疗相结合的安全性与有效性进行了评估。在临床试验中，针对HER2靶点的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已展现出对抗曲妥珠单抗耐药性肿瘤的潜力。针对HER2阳性乳腺癌的治疗性疫苗研究正在进行，研究范围包括肽疫苗、DNA疫苗、病毒载体疫苗以及基于细胞的疫苗。同时，免疫检查点抑制剂在HER2阳性乳腺癌治疗中的应用亦在积极探讨之中，临床试验已对多种免疫检查点抗体进行了评估。此外，研究还在深入探讨免疫疗法在辅助治疗和新辅助治疗中的潜力，以及生物标志物在患者筛选和治疗效果提升中的作用。

■ 局部治疗

近年来，晚期乳腺癌治疗策略取得了显著的进展。尽管存在争议，对新进展的晚期乳腺癌患者通常会接受包括原发肿瘤切除在内的综合治疗方案。近期的临床研究指出，原发肿瘤的移除对于生存率的提升并无显著的正面效应。研究人员与医疗从业者持续致力于开发新的局部区域治疗方案，旨在优化患者的预后和生活质量。立体定向体放射治疗（SBRT）作为一种新兴的治疗手段，因其高效性和微创性而受到广泛关注。尽管目前缺乏充分的证据支持局部区域治疗能显著延长患者的生存期，但技术的进步已使得治疗的安全性得到了提升。目前，正在进行的第三阶段临床试验旨在评估消融疗法的有效性和安全性，以及其对晚期乳腺癌患者可能带来的益处。NRG-BR002试验特别评估了SBRT或手术消融与标准治疗相结合对寡转移性MBC患者的影响。该试验将对比仅接受标准治疗与结合SBRT和/或手术消融的长期治疗结果。此外，其他临床试验如STEREO-SEIN和OLIGOMA也在探索SBRT与标准治疗结合应用的潜力。这些试验旨在进一步了解局部区域治疗在MBC中的潜在益处，并帮助为在这一患者群体中使用这些治疗建立最佳实践。监测转移性乳腺癌的传统方法主要依赖于放射学检查，然而，液体活检技术的出现为癌症监测提供了新的途径。液体活检是一种非侵入性技术，通过分析体液中的生物标志物来检测和表征癌症，从而监测癌症的进展和评估治疗的效果。生物标志物例如循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤DNA（ctDNA）对于监测疾病的进展和预后具有重要的意义。液体活检技术的不断进步使得基于血液的诊断测试在晚期癌症中的应用成为可能，例如CellSearch System，它专门用于检测乳腺癌患者中的CTCs。研究表明，CTCs的数量与患者的生存期相关，这表明液体活检技术在个性化治疗中具有潜在的应用价值。