摘要：韶春启智，万象研新。第五届国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（NCRC-DID）学术年会暨第15届中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）/国家风湿病数据中心（CRDC）/中国风湿免疫病医联体联盟（CRCA）年会于4月17日-19

导读

韶春启智，万象研新。第五届国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（NCRC-DID）学术年会暨第15届中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）/国家风湿病数据中心（CRDC）/中国风湿免疫病医联体联盟（CRCA）年会于4月17日-19

专家简介

李菁 教授

北京协和医院

北京协和医院风湿免疫科主任医师、硕士研究生导师

现任中国医师协会风湿免疫科医师分会青年委员，血管炎学组委员、秘书

海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫学专家委员会血管炎学组常委、秘书长

中国康复医学会风湿免疫分会委员

北京整合医学学会风湿病学分会委员

国家卫生健康委人才交流服务中心全国卫生专业技术资格考试题库建设专家

《中华临床免疫与变态反应杂志》编委

医脉通

风湿免疫科

近年来，随着诊疗理念的更新和一系列新型药物出现，很大程度上改善了系统性血管炎患者的预后，请您谈一谈近年来系统性血管炎有哪些新的治疗药物和诊疗策略。

李菁教授

北京协和医院

首先是大血管血管炎，国外的巨细胞动脉炎患者数量相对较多，相关研究较多。一项小型研究发现，JAK抑制剂用于35 例巨细胞动脉炎患者（15 例托法替布、10 例巴瑞替尼、10例乌帕替尼）治疗显示出一定效果。基于该研究结果，临床开展了一项评估乌帕替尼治疗巨细胞动脉炎的三期RCT研究，结果于2025年4 月发布。研究入组428例患者，按2:1:1随机分为乌帕替尼15mg/d组，联合糖皮质激素26 周减停方案；乌帕替尼7.5mg/d组，联合糖皮质激素26 周减停方案；安慰剂组，联合糖皮质激素52 周减停方案。研究分两个阶段，主要终点第一次分析是52 周时疗效，然后延长52 周做二次分析（未完成）。52 周结果显示，乌帕替尼15mg/d在实现持续缓解以及复发率方面显著优于安慰剂组。研究者提出，鉴于巨细胞动脉炎患者年纪普遍较大，而JAK抑制剂治疗可能存在血栓和心血管事件风险，此次尝试7.5mg/d低剂量组治疗方案，希望在老年人中减量使用，但未发现显著性改善。

另外，因为我国大动脉炎的患者相对较多，临床更关注大动脉炎的治疗。传统免疫抑制剂治疗方面，北京协和医院风湿免疫科田新平教授团队进行了霉酚酸酯联合甲氨蝶呤对比环磷酰胺序贯硫唑嘌呤治疗大动脉炎的研究，结果显示，霉酚酸酯联合甲氨蝶呤治疗优于环磷酰胺序贯硫唑嘌呤治疗。生物制剂治疗方面，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂和托珠单抗是难治性大动脉炎可考虑的生物制剂。指南一般认为TNF抑制剂用于治疗TAK的临床证据相对较多，可作为优选，但荟萃分析显示托珠单抗和TNF抑制剂治疗大动脉炎在临床表现、炎症指标、影像学损伤等方面无显著差异。2024年，一项比较托珠单抗和TNF抑制剂（阿达木单抗）的研究结果发现，6 个月时，TNF抑制剂的表现更优，9 个月、12个月两组疗效相当，但该结果可能与研究中的糖皮质激素减量方案有关，该研究中糖皮质激素减量相对较慢，起始剂量为0.8mg/kg/d，维持4 周，然后每2 周减少5mg。当剂量达到20mg/d时，每月减少5mg，并逐渐减少至0.1-0.2mg/kg/d维持。因为糖皮质激素对大动脉炎的炎症有很强的控制作用，所以可能影响6个月时结果判读。同样地，田新平教授团队还比较了白介素（IL）-17拮抗剂和TNF抑制剂的疗效，结果显示，在3 个月和6 个月时，两组治疗应答比例相似，研究延长至12个月时结果也类似。此外，国外一项回顾性队列研究比较了免疫抑制剂来氟米特和阿达木单抗用于大动脉炎的疗效，发现两组在随访至15个月时，应答率、复发和血管造影进展率方面类似，但来氟米特组出现一些轻中度不良反应，这也是限制来氟米特在风湿免疫科应用的常见原因，国外来氟米特的不良反应报道较多，使用较少，国内既往在类风湿关节炎治疗中应用较多，血管炎治疗也有一些应用，其不良反应发生率应该和国外接近，但相关统计数据较少。

影像学检查是大血管血管炎中重要的诊断和监测手段。首先是血管超声，超声检测大血管病变的效果较好，但关键在于如何应用。血管超声在巨细胞动脉炎的应用方面有许多研究，包括多种定量评分以及一些诊断检测和监测、预测复发等方面的研究。另一个是CT血管成像（CTA），超声对外周血管检测相对准确，但胸部因气体影响、腹部因脏器遮挡等，超声检测会受到影响，这些部位进行CTA相对更合适。CTA检查可观察到大动脉炎和巨细胞动脉炎的管壁增厚、管壁强化等，经糖皮质激素、免疫抑制剂治疗后会有改善；但管壁的一些结构病变如狭窄闭塞、扩张、动脉瘤等在治疗后一般不会出现变化，特别是在大动脉炎中狭窄闭塞的病变更为多见。此外，在大血管血管炎的血管炎症检测方面，由于PET-CT检查使用18F-FDG标记物，在未使用糖皮质激素治疗时比较敏感，糖皮质激素治疗后有时会呈现假阴性。对此，有研究显示，在常规图像采集60 分钟结果为阴性的巨细胞动脉炎患者中，延长至180分钟采集图像、均看到了阳性结果。为避免出现脑梗、视力下降等不可逆损伤，疑诊巨细胞动脉炎的患者会尽早开始治疗，所以对于已经开始使用糖皮质激素治疗的巨细胞动脉炎患者，增加延迟采集图像时间有可能提高PET-CT在巨细胞动脉炎里检测血管病变的敏感性。除PET-CT外，因为在血管的炎症和动脉硬化的病变里可以看到成纤维细胞活化和成纤维细胞活化蛋白的表达，临床尝试使用成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）监测血管壁内活化的成纤维细胞。即使在临床缓解期（如核磁检测炎症评分非常低时），FAPI-PET检查也能看到阳性摄取，对监测血管炎病变有一定帮助。

在小血管血管炎方面，主要是以抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎治疗为代表的研究进展。ANCA相关血管炎主要包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），但MPA、GPA在发病机制上与EGPA有一定差异，临床研究和指南制定时也会进行区分。

在GPA和MPA的治疗方面，目前临床指南比较认可首选使用利妥昔单抗治疗。历年有许多使用利妥昔单抗诱导缓解治疗和维持缓解治疗的相关研究，对利妥昔单抗维持治疗的几项大的临床研究进行汇总分析显示其安全性良好。其次，从临床研究患者入组比例方面可以看出，目前国外也有从使用环磷酰胺诱导缓解重症GPA、MPA为主转变为以利妥昔单抗治疗为主的趋势。目前临床使用利妥昔单抗时的主要顾虑是安全性（既往会考虑治疗成本，目前已降低），但国外有研究发现重症患者使用利妥昔单抗和环磷酰胺诱导缓解治疗，两者在疗效和安全性上类似，住院期间死亡率也相似，且利妥昔单抗组真菌感染和肺孢子菌肺炎的风险更低。

关于利妥昔单抗治疗ANCA相关血管炎时的糖皮质激素减量方案，此次大会邀请的在血管炎研究领域非常优秀的宾夕法尼亚大学风湿科主任Peter Merkel教授，对此进行了探讨。Peter Merkel教授强调使用利妥昔单抗治疗重症ANCA相关血管炎患者时，快速减量糖皮质激素非常重要。Peter Merkel教授开展了一项入组700多例ANCA相关血管炎重症患者的PEXIVAS研究（目前全球最大的ANCA相关血管炎RCT研究）中，发现糖皮质激素快速减量和标准减量方案（相比国内既往常用的方案减量更快）疗效相似，且第一年发生严重感染风险显著下降。Peter Merkel教授还提到，ANCA相关血管炎治疗中更易发生严重感染的时间可能是前三个月，而前三个月甚至前一个月治疗主要生效的是糖皮质激素，所以重症患者的诱导缓解治疗可以在第1-3天给予累积1-3g甲基强的松龙冲击治疗，之后糖皮质激素快速减量，既能保证疗效，又能减少严重感染的发生。

除了应用激素快速减量方案，使用口服补体C5a抑制剂阿伐可泮可能也是减少ANCA相关血管炎患者激素用量的一个重要途径。三期RCT临床研究（ADVOCATE研究）证实阿伐可泮可高效实现糖皮质激素的减量，该研究治疗组接受利妥昔单抗/环磷酰胺+阿伐可泮（30mg，每天两次，前期可口服糖皮质激素≤10mg/d），对照组接受利妥昔单抗/环磷酰胺+泼尼松（根据体重予起始剂量每天50-75mg，逐渐减量至第22 周停药）。在26 周时，阿伐可泮组缓解率不劣于对照组，在52周时阿伐可泮组缓解率优于对照组，而且阿伐可泮组的糖皮质激素用量明显较低、激素相关不良反应发生率更低，所以阿伐可泮用于GPA、MPA治疗有助于大幅减少糖皮质激素用量及相关副作用。

此外，一些探索性研究，比如通过对ANCA相关血管炎的肾活检进行空间转录组学、单细胞转录组学分析，发现IL-12/23抑制剂乌司奴单抗可能有治疗效果，有小型研究使用乌司奴单抗治疗4 例ANCA相关血管炎合并肾脏损伤的患者，出现临床应答。

关于EGPA，其临床表现一方面与血管炎相关，另一方面与嗜酸粒细胞相关，所以临床治疗会针对这两个方面。在治疗血管炎方面，利妥昔单抗和环磷酰胺用于重症患者效果较好，利妥昔单抗治疗重症EGPA的研究在数年前的国际学术会议上进行了交流，但结果仍未正式发表，所以指南尚未更新其证据等级。在病情相对较轻的非重症EGPA里，有研究发现甲氨蝶呤疗效可能优于硫唑嘌呤。另外免疫球蛋白在治疗EGPA中相对多见的周围神经病变时，也发现一定疗效。在针对嗜酸性粒细胞的治疗方面，MIRRA研究证实抗IL-5单抗——美泊利珠单抗有效且有助于糖皮质激素减量和减少复发。此外，2024年2 月发表于新西兰杂志的MANDARA研究结果显示，针对IL-5受体的本瑞利珠单抗治疗EGPA时与美泊利珠单抗疗效相当，但针对IL-5和针对IL-5受体的单抗在对嗜酸性粒细胞作用的影响上可能存在一些差别。

总 结

15mg/d剂量在治疗巨细胞动脉炎52周时的持续缓解率及降低复发方面获益显著；在大动脉炎的治疗方面，大样本RCT

TNF抑制剂疗效相似，同时超声、CTA及FAPI-PET

ANCA 相关血管炎的治疗策略不断革新，利妥昔单抗凭借良好安全性与有效性成为GPA和MPA诱导缓解治疗的一线方案，EGPA 治疗则明确了利妥昔单抗、甲氨蝶呤及IL-5/IL-5R单抗的临床价值。这些研究成果为血管炎诊疗提供了重要循证依据。

下期精彩继续！李菁教授将聚焦系统性血管炎诊疗挑战，解析领域发展方向，敬请期待！

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来源：医脉通风湿汇一点号