摘要：趋化因子受体5（CCR5）是白细胞表面的一种蛋白（也称为CCR5蛋白），也是艾滋病病毒（HIV）识别并入侵人体白细胞的重要帮手。但是，如果编码CCR5蛋白的基因（CCR5基因）发生突变，就不能编码这种蛋白，HIV也不能识别CCR5，无法入侵人体白细胞。

趋化因子受体5（CCR5）是白细胞表面的一种蛋白（也称为CCR5蛋白），也是艾滋病病毒（HIV）识别并入侵人体白细胞的重要帮手。但是，如果编码CCR5蛋白的基因（CCR5基因）发生突变，就不能编码这种蛋白，HIV也不能识别CCR5，无法入侵人体白细胞。

在自然的演化中，一些人的CCR5发生了突变，最典型的是被称为CCR5Δ32（CCR5delta32）等位基因纯合突变（CCR5delta32/delta32），表现为有特定序列的32个碱基对的缺失。拥有这种突变基因的人可让CCR5基因转录提前终止，无法产生CCR5蛋白，导致HIV-1无法识别CCR5并入侵人体白细胞。在自然的演化中，约1%的白种人携带这种两个等位基因的纯合突变，因而具备天然的抗御艾滋病的能力。

受到病毒攻击的DNA链。视觉中国|图

2025年5月5日，丹麦哥本哈根大学的一个研究团队在《细胞》杂志发表论文，追溯了CCR5Δ32突变基因产生的演化过程。

更精确的模型

在今天的不同种族人群中，CCR5Δ32有不同的拥有率。在北欧人群中，10%-16%的人拥有CCR5Δ32基因（仅一个等位基因），而在南欧和东南欧人群中，只有不到8%的人拥有。在欧洲以外地区，CCR5Δ32等位基因仅见于具有欧洲血统的极少数人群，而在非洲、东亚原住民中几乎不存在。

多年来研究人员认为，CCR5Δ32是人类适应环境和演化的结果。过去，有研究人员在距今4900年的俄罗斯南部草原颜那亚人（Yamnaya）的遗骸中发现了CCR5Δ32基因，以此认定是该突变基因的起源。还有研究人员认为，CCR5Δ32可追溯到新石器时代（公元前 5250-1690年）的几个瑞典个体遗骸。但是，这些结论并未获得广泛认同，因为缺少大量古代基因组的旁证。为了追溯CCR5Δ32基因起源的准确时间和地点，丹麦研究人员研发了一种针对插入缺失突变的单倍型感知概率模型（HAPI），能够在低覆盖度的古基因组中精准识别DNA缺失片段，以此来分析934具古代遗骸和2504个现代人类基因组。

研究团队通过对千人基因组计划3（1000 Genomes Project Phase 3）中欧洲个体数据（CEU）的重新分析发现，CCR5Δ32等位基因位于一个具有多达107个处于高连锁不平衡（LD）变异的单倍型上。在芬兰人群中，该单倍型最长，包含107个变异。

研究人员将CEU人群中的CCR5Δ32单倍型命名为Haplotype A，并识别出另外两种单倍型 Haplotype B和Haplotype C。这些单倍型跨越0.18Mb（百万碱基对），包含多个细胞因子受体基因。

采用HAPI模型对934个古代基因组进行分析，研究人员发现，CCR5Δ32起源于至少6700年前的西欧亚草原地区。

同时，CCR5Δ32基因在距今8000-2000年前经历了抗御疾病的正向选择，而这一时期恰逢欧亚大陆的青铜技术革命，人口流动加剧可能促进了某种病原体的传播。但是，这种趋利避害的利用基因突变来抗御疾病的正向演化是抵御哪一种疾病并不清楚，因为基因分析表明，这种突变的频率在2000年前已趋于稳定，并非是为了应对欧洲近期的选择事件，如中世纪的黑死病。之后，通过哥伦布交换（大交换）模式，CCR5Δ32等位基因传播到拉丁美洲。

基因编辑要慎重

丹麦研究团队的研究结果提供了CCR5Δ32基因起源、地点和流变的一些解释，但并未明确在演化中因应人类生活的哪种变化而产生的基因突变。按照研究结果，CCR5Δ32不是应因黑死病的突变，但也不可能像是先知一样，预测到几千年后人类会受到艾滋病的大规模侵袭而提前做出的基因突变，以便有效预防艾滋病。因此，未来还需要新的研究解释，CCR5Δ32到底是因应何种疾病、病原体的基因突变，而对于预防今天的艾滋病，可能只是一种搂草打兔子的附加演化效应。

不过，既然CCR5Δ32基因是人类适应自然的演化，早就有研究人员希望模仿这种基因突变，对现有的人类基因进行改造和编辑，以预防艾滋病。比较典型的是，中国南方科技大学生物系原副教授贺建奎研究团队在2018年进行了一项惊人的试验研究，他们声称通过编辑胚胎的CCR5基因，诞生了抗御艾滋病的两名婴儿，露露和娜娜。2019年12月30日，贺建奎等3名被告人因共同非法实施以生殖为目的的人类胚胎基因编辑和生殖医疗活动，构成非法行医罪，分别被依法追究刑事责任。

利用CRISPR/Cas9基因剪刀，贺建奎等人对CCR5基因进行切割或敲除，但是，并没能像自然演化生成的CCR5Δ32基因一样，改变特定的32个碱基对。对露露的两个CCR5等位基因编辑后，生成的基因既不是野生型，也不是缺失Δ32的基因型，而是两种目前尚未发现其自然存在的基因突变型，功能和效果尚不知晓。而对娜娜的CCR5两个等位基因编辑的结果是，其中一个缺失15个碱基对（Δ15），另一个为野生型，并且功能和效果未知。

艾滋病病毒的入侵有两种主要路径，一是HIV识别和依附CCR5蛋白，即R5型HIV引起的艾滋病，另一种是HIV识别和依附CXCR4受体蛋白进行入侵，即X4型HIV引起的艾滋病，显然，编辑CCR5基因不能阻止X4型HIV引起的艾滋病。

而且，只有两个等位基因都是CCR5Δ32者，才会阻止HIV-1的入侵，而有两个突变等位基因的人在欧美也只有1%，约有10%的欧美人带有一个突变的CCR5-Δ32等位基因。只带一个CCR5Δ32突变基因的人，因为另一股DNA的基因序列仍然是编码完整的CCR5序列，对HIV并无防护作用，但是在被感染后，疾病恶化的进程会比一般人稍微缓慢一些。

CCR5基因的多种作用

更重要的是，CCR5基因具有多种作用，如果对正常人的这一基因进行编辑，可能会造成其他的伤害。

美国加州大学伯克利分校的研究人员对英国生物库（UK Biobank）中包含的四十多万个基因组和相关健康记录进行研究发现，尽管CCR5Δ32可以让人免于HIV-1的入侵，但是携带两个CCR5Δ32等位基因的人在41-78岁之间的死亡率显著高于携带一个突变基因或没有携带突变基因的人。此前的一些研究也证实，携带两个CCR5Δ32等位基因的人与流感病毒感染后死亡率增加4倍相关联，同时这些人感染西尼罗病毒后，症状也比其他人的更严重，并有较高的死亡率。

还有研究发现，CCR5Δ32突变基因也可能是造成胆囊癌和宮颈癌的危险因子之一。同时，CCR5Δ32突变基因与二型糖尿病、气喘和多发性硬化症之间有关系，但尚无完全定论。当然，编辑或敲除CCR5基因也有其他方面的好处，如可能增进小鼠在学习与记忆中的表现。

所有这些都说明，没有发生突变的CCR5基因对健康和生命具有更重要和更全面的作用。目前，人们对CCR5在正常免疫中的作用还认知太浅，一般而言，CCR5并不会影响免疫反应，而且可能还有其他重要作用。

不过，针对CCR5受体，研究人员还采用了另一种思路，用某种分子来抑制它，以避免HIV与其结合而入侵人体T细胞。美国辉瑞公司研发的马拉韦罗（maraviroc）就是一种CCR5受体拮抗剂,于2007年8月和9月分别通过美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准。不过，这种抑制剂要与其他抗病毒药物联用，而且仅适用于治疗由HIV-1引起的感染，但后来的情况表明，马拉韦罗的疗效并不理想。

同时，CCR5Δ32突变基因也被用来治疗艾滋病。2007 年，一位名叫蒂莫西·布朗（Timothy Ray Brown）的艾滋病患者（柏林病人）因患急性髓细胞白血病而接受了骨髓移植，不仅治好了他的白血病，也让他体内的 HIV-1 病毒奇迹般地消失，成为全球首个被治愈的艾滋病患者。原因在于，他接受的骨髓造血干细胞中，具有CCR5Δ32突变基因。此后，又有多名不同国家的患者通过骨髓移植治好了艾滋病。

目前，除了药物治疗，骨髓移植是一种有效的治疗艾滋病的方式，但由于拥有CCR5Δ32突变基因的人较少，由他们捐赠骨髓来治疗艾滋病数量极为有限。至于基因编辑，目前并不可靠。仅仅因为CCR5Δ32突变基因能部分预防艾滋病就对正常的CCR5基因进行编辑或敲除，恐怕是捡了芝麻丢了西瓜，得不偿失。如果要模仿基因的自然演化和突变来防治疾病，需要慎重和全面评估，更何况人类的模仿有时并不完全等同于自然的演化，目前来看，采用基因编辑方式防治艾滋病，有相当大的难度。当然，人类在医疗和生命研究方面有一些模仿还是成功的，如人工妊娠。

张田勘

责编 朱力远

来源：南方周末