sNDA已提交：卢美哌隆作为重性抑郁症的辅助疗法

摘要：生物制药企业Intra-Cellular Therapies宣布，他们最近向美国食品药品管理局（FDA）提交了卢美哌隆（Caplyta）的补充新药申请（sNDA），用于治疗成人重性抑郁症（MDD），作为抗抑郁药的辅助疗法。

生物制药企业Intra-Cellular Therapies宣布，他们最近向美国食品药品管理局（FDA）提交了卢美哌隆（Caplyta）的补充新药申请（sNDA），用于治疗成人重性抑郁症（MDD），作为抗抑郁药的辅助疗法。

2019年12月，卢美哌隆（lumateperone，商品名Caplyta）获FDA批准上市，用于成人精神分裂症的治疗。卢美哌隆是精神分裂症治疗领域的首创（first-in-class）新药，与现有的精神分裂症药物不同，它是一种多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），在D2受体上充当突触前部分激动剂和突触后拮抗剂，通过协同调节中枢5-HT、DA及谷氨酸能系统发挥疗效。

该药为强效5-HT2A受体拮抗剂（Ki=0.54nM），与该受体的亲和力为多巴胺D2受体亲和力（32nM）的60倍；这一比例显著高于目前几乎所有非典型抗精神病药，如利培酮（12倍）、奥氮平（12.4倍）、阿立哌唑（0.18倍）。

随着剂量的升高，该药开始部分激动突触前膜D2受体及拮抗突触后D2受体；上述效应具有中脑边缘及中脑皮质选择性，不扰乱纹状体多巴胺能信号传递。

该药与5-HT转运体（SERT）具有中度亲和力（33nM），与多巴胺D1、D4受体及肾上腺素能α1A、1B受体也具有一定亲和力（

前临床证据显示，该药还可通过作用于多巴胺D1受体间接调节谷氨酸能磷蛋白，影响谷氨酸能的神经传递。

理论上，卢美哌隆与5-HT2A受体的强亲和力有助于减少某些副作用。此外，该药在不同剂量下与各作用靶点的结合率有所不同，进而产生不同的临床效应，如低剂量下可改善睡眠及减轻激越、攻击性，高剂量下则可发挥抗精神病及抗抑郁效应。

MDD是一种发病率很高的疾病，需要大量疗效好、安全、耐受性好的药物，因为一半以上的患者对单用抗抑郁药没有充分反应。鉴于Caplyta的疗效和安全性，我们相信Caplyta在获得FDA批准后可以成为辅助治疗MDD的首选疗法。

构成sNDA基础的501和502研究，是两项阳性的3期全球、双盲、安慰剂对照研究，研究对象是根据DSM-5标准初诊为MDD且对抗抑郁药反应不佳的患者。

Caplyta添加到抗抑郁治疗中，在主要终点蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）总分上，显示出了对MDD的强大疗效。在研究501中，与安慰剂相比有4.9分的显著差异（效应大小为0.61）。在研究502中，与安慰剂相比有4.5分的显著差异（效应大小为0.56）。

Caplyta还表现出良好的安全性和耐受性，包括良好的代谢、体重和运动障碍情况。在501和502研究的汇总安全性数据中，不良事件发生率大于等于5%且是安慰剂的两倍多的有：头晕、口干、嗜睡/镇静、恶心和疲劳。其中，代谢和体重变化与安慰剂相似。锥体外系症状发生率较低。

MDD是世界上导致残疾的主要原因，其中约有三分之二的患者在一线治疗后未能达到缓解。在501和502这两项关键注册研究中，卢美哌隆作为抗抑郁剂的辅助治疗药物，对抗抑郁剂治疗反应不佳的MDD患者有显著疗效。卢美哌隆具有一致的疗效、安全性和耐受性，有望成为治疗MDD的一种令人信服的选择。

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