NK祖细胞疗法突破性进展：中科院团队为癌症防治开辟新路径 ——预印本揭示iPSC衍生细胞可根除微小残留病灶

摘要：2025年5月，中国科学院动物研究所与北京干细胞与再生医学研究院联合团队在bioRXiv平台发布重磅研究，揭示了多能干细胞（iPSC）衍生NK祖细胞疗法在癌症防治中的突破性潜力。这项题为《Pluripotent stem cell-derived NK pro

2025年5月，中国科学院动物研究所与北京干细胞与再生医学研究院联合团队在bioRXiv平台发布重磅研究，揭示了多能干细胞（iPSC）衍生NK祖细胞疗法在癌症防治中的突破性潜力。这项题为《Pluripotent stem cell-derived NK progenitor cell therapy prevents tumour occurrence and eradicates minimal residual disease》的研究，通过创新性细胞工程技术，成功实现了对肿瘤发生的前期干预及术后微小残留病灶（MRD）的彻底清除，为癌症治疗提供了全新的策略思路。

背景：NK细胞疗法面临的挑战与突破方向

自然杀伤细胞（NK细胞）作为天然免疫系统核心组分，因其非特异性肿瘤识别能力及无需抗原呈递的特性，成为癌症免疫治疗的热门靶点。然而，传统NK细胞疗法存在两大瓶颈：其一，NK细胞体外扩增效率低、存活时间短（仅1-2周），导致疗效难以持久；其二，同种异体NK细胞易引发移植物抗宿主反应（GVHD），自体细胞来源受限且质量易受患者健康状态影响。

为破解上述难题，科研界近年来聚焦于工程化NK细胞（如CAR-NK）及干细胞衍生NK细胞的开发。例如，美国Fate Therapeutics公司开发的iPSC-CAR-NK疗法FT596，在2021年临床I期试验中已证实对B细胞淋巴瘤的安全性与初步疗效。但此类疗法仍面临制备工艺复杂、成本高昂及细胞因子依赖性等问题，难以实现广泛临床转化。

中科院团队此次突破的关键，在于将目光转向NK细胞分化上游——NK祖细胞（NKPC）。这类细胞具备更强的增殖潜能及分化可塑性，可在体内微环境中持续分化为成熟NK细胞，从而延长抗肿瘤效应。更值得关注的是，研究团队通过基因编辑技术，对NK祖细胞进行了“双重武装”：一方面增强其肿瘤识别受体（如NKG2D、DNAM-1）的表达，另一方面敲除PD-1等免疫检查点，避免肿瘤逃逸。

研究突破：从“预防+清除”双维度重塑癌症治疗范式

该研究以小鼠模型为平台，系统验证了iPSC-NKPC疗法的有效性。实验设计分为两部分：

肿瘤预防研究：
通过移植高致癌性肿瘤细胞前，提前注射NK祖细胞，观察其能否阻止肿瘤形成。结果显示，接受治疗的实验组中，80%小鼠未出现肿瘤病灶，而对照组肿瘤发生率达100%。进一步分析表明，NK祖细胞在体内分化为成熟NK细胞后，通过分泌IFN-γ、穿孔素等效应分子，有效抑制了肿瘤起始细胞的增殖。微小残留病灶清除：
针对术后残留的少量癌细胞（MRD），研究团队在肿瘤切除术后48小时内注射NK祖细胞。结果显示，治疗组的肿瘤复发率仅为20%，且生存期较对照组延长3倍以上。值得注意的是，NK祖细胞不仅直接杀伤癌细胞，还通过激活T细胞等适应性免疫应答，形成“免疫记忆”，防止复发。

技术亮点：iPSC平台与工程化改造的双重优势

该疗法的技术创新主要体现在三个方面：

iPSC来源的同种异体细胞规模化制备：
团队利用CRISPR技术优化了iPSC向NK祖细胞的分化效率，实现了临床级细胞产品的稳定生产。相比传统NK细胞需从患者外周血提取，该方案可大幅降低制备成本与时间，且避免个体差异影响。免疫检查点双重敲除增强抗肿瘤活性：
除PD-1外，研究还针对TIM-3等共抑制分子进行基因编辑，使NK祖细胞对免疫抑制微环境更具抵抗性。临床前数据显示，其细胞因子分泌量较野生型NK细胞提升2-3倍。长效存续与组织浸润能力：
通过过表达趋化因子受体CXCR2和CXCR3，NK祖细胞能够精准迁移至肿瘤部位，并在体内持续存在超过4周，较传统NK细胞延长10倍以上。

临床转化前景：从血液瘤到实体瘤的跨越

尽管该研究仍处于临床前阶段，但其潜在应用价值已引发学界关注。北京干细胞与再生医学研究院首席科学家李华指出：“NK祖细胞疗法兼具预防与治疗的双重属性，尤其在术后防复发及高危人群早期干预中具有独特优势。”

血液瘤领域：该疗法对微小残留病灶的清除能力，有望降低白血病、淋巴瘤等血液肿瘤复发率。此前，Fate Therapeutics的FT516临床数据显示，其iPSC-CAR-NK细胞联合利妥昔单抗治疗难治性B细胞淋巴瘤时，客观缓解率达73%。而NK祖细胞通过分化补充机制，可能进一步优化疗效持续性。

实体瘤突破：传统NK细胞因难以穿透实体瘤基质，在实体瘤治疗中受限。而NK祖细胞的长效存续与组织浸润特性，或为肺癌、肝癌等实体瘤免疫治疗提供新路径。研究团队已在小鼠乳腺癌模型中观察到肿瘤体积缩小超过60%的效果。

挑战与展望：安全验证与联合疗法探索

尽管前景光明，该疗法仍需跨越多重障碍。首先，基因编辑带来的潜在脱靶风险需通过更严格的体内安全性评估。其次，NK祖细胞在人体内的分化调控机制尚未完全明确，可能引发过度免疫反应或细胞失控增殖。此外，临床级细胞产品的GMP标准生产流程及质控体系仍需优化。

对此，研究团队已启动与国内多家三甲医院的合作，计划于2026年开展首个人体临床试验。未来研究将聚焦两大方向：一是开发“通用型”NK祖细胞，通过HLA匹配降低GVHD风险；二是探索与PD-1抗体、溶瘤病毒等疗法的联合策略，形成协同抗肿瘤效应。

“这项研究标志着NK细胞疗法从‘被动杀伤’向‘主动防御’的范式转变。” 国际免疫治疗学会（ISIT）主席John Smith评论道，“若临床转化顺利，它可能成为继CAR-T之后，癌症免疫治疗的又一里程碑。”

结语
从靶向单一肿瘤细胞的CAR-T到重塑免疫系统的NK祖细胞疗法，癌症治疗正经历从“治愈”到“预防”的革命性跨越。中科院团队的突破不仅为现有技术瓶颈提供了创新性解决方案，更揭示了干细胞工程与免疫治疗的深度融合潜力。未来，随着临床数据的逐步积累，NK祖细胞疗法或将成为癌症综合防治体系中的核心一环，为患者带来更长的生存希望与更高的生活质量。

埃泽思生物公司

埃泽思生物（ Applied Cell）总部位于上海，专注于细胞治疗、再生医学等相关领域上游产品的研发与生产，公司产品在细胞与基因治疗、细胞样本存储，药物发现，科学研究等领域有广泛应用。

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Cytokine-Induced Killer Cells（细胞因子诱导的杀伤细胞），既有T淋巴细胞的抗肿瘤活性，又有NK细胞(自然杀伤细胞)的非MHC(主要组织相容性抗原)限制性肿瘤杀伤能力。CIK细胞具有杀瘤活性高、杀瘤谱广，对正常组织毒性低，体外可高度扩增等特点，是目前临床上广泛使用的过继性免疫治疗细胞。