礼来、诺和诺德之后，下一代减肥药谁主沉浮？

摘要：5月14日，诺和诺德以20亿美元潜在总交易额与Septerna达成合作，共同开发针对肥胖症、2型糖尿病及其他心脏代谢疾病的口服小分子药物，双方将率先启动4项潜在小分子疗法开发计划，针对一个或多个选定的G蛋白偶联受体（GPCR）靶点，包括GLP-1、GIP和胰高

下一代减肥药，正在加速崛起。

4月16日，恒瑞医药启动了siRNA新药HRS-5817用于治疗超重或肥胖的Ⅰ期临床试验。目前，全球范围内尚无同靶点药物获批上市。

4月17日，礼来宣布小分子口服GLP-1RA药物Orforglipron Ⅲ期研究取得积极结果，技惊四座。

5月14日，诺和诺德以20亿美元潜在总交易额与Septerna达成合作，共同开发针对肥胖症、2型糖尿病及其他心脏代谢疾病的口服小分子药物，双方将率先启动4项潜在小分子疗法开发计划，针对一个或多个选定的G蛋白偶联受体（GPCR）靶点，包括GLP-1、GIP和胰高血糖素受体（GCGR）。

然而，这些仅仅是下一代减肥药的冰山一角。当下，全球药企纷纷投身这场研发竞赛，下一代减肥药究竟藏着怎样的技术革命？

跑马圈地阶段

减肥药市场已成为必争之地。

目前，礼来、诺和诺德两大巨头正在GLP-1减肥药市场展开激烈厮杀。2024年，减重版司美格鲁肽Wegovy销售额约为84.48亿美元，同比增长86%；减重版替尔泊肽Zepbound销售额为49.26亿美元，同比大幅增长270%。

国内市场竞争也十分激烈，其中仁会生物的贝那鲁肽已获批上市，信达生物的玛仕度肽（GLP-1R/GCGR双靶激动剂）预计今年获批上市，另外还有众多后来者正在虎视眈眈，包括翰森制药、联邦制药、通化东宝、甘李药业等。

GLP-1减肥药无疑将成为下一个类似PD-1单抗的“内卷”赛道。再加上，GLP-1减肥药并非完美，存在疗效局限性、停药后体重反弹、肌肉流失等问题。

为此，药企纷纷选择布局下一代减肥药，或开发多靶点GLP-1提升疗效，或通过联合用药减少副作用，或研发口服小分子GLP-1提高依从性，或探索新靶点Amylin、ACSL5、ActRII、MC4R试图弯道超车。

与此同时，全球制药巨头接连在减肥药市场扫货，尤其小分子GLP-1领域频频达成BD交易。减肥药市场已进入跑马圈地的快速发展阶段。

图源：国投证券研报

目前，下一代减肥药已展现出令人鼓舞的临床研究数据，有望革新减肥领域。

例如，礼来的替尔泊肽（GLP-1/GIP双重受体激动剂），治疗不伴2型糖尿病肥胖患者72周后减重22.5%。而且，替尔泊肽在头对头试验中击败了诺和诺德的GLP-1RA司美格鲁肽。

不仅如此，礼来还全面布局了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide（瑞他鲁肽）、小分子口服GLP-1药物Orforglipron、长效胰淀素（Amylin）激动剂Eloralintide、ActRII抗体Bimagrumab等多种减肥药物。

其中，Retatrutide已处于临床Ⅲ期阶段，此前在II期研究中展现出治疗24周减重17.5%、治疗48周减重24.2%的积极疗效；Orforglipron已成为首个成功完成Ⅲ期研究的口服小分子GLP-1药物，预计今年年底前申报上市，此前II期数据显示治疗26周减重12.6%，治疗36周减重14.7%。

另一边，诺和诺德也进行了广泛布局，其中从联邦制药引进的GLP-1三靶点药物UBT251，在早期DIO小鼠模型研究中展现出总体减重效果不亚于Retatrutide和替尔泊肽的优异疗效。

诺和诺德布局的口服版司美格鲁肽（Rybelsus），在Ⅲ期试验中显示出治疗36周减重约14%的数据；采用联合用药策略布局的GLP-1R/Amylin长效复方制剂CagriSema，展现出与替尔泊肽相当的减重效果：治疗68周后减重22.7%，显著优于单靶点的司美格鲁肽、Cagrilintide（长效Amylin类似物）。

各种减肥药物不断升级迭代，正在掀起下一代减肥药的研发热潮。

巨头军备竞赛升级

除了礼来、诺和诺德，其他MNC巨头也纷纷抢滩下一代减肥药，争夺这块巨大的蛋糕。

例如，罗氏在2023年12月斥资31亿美元收购Carmot，囊括了3款已进入临床阶段的GLP-1产品，包括GLP-1/GIP受体双重调节剂CT-388和CT-868、口服小分子GLP-1药物CT-996，之后又在今年3月豪掷53亿美元从Zealand Pharma引进了一款长效胰淀素类似物Petrelintide，作为单药疗法以及与CT-388形成固定剂量组合。

现有研究数据表明，CT-388治疗24周平均减重18.8%；CT-996治疗肥胖且无2型糖尿病患者4周后平均减重7.3%；Petrelintide具有与GLP-1受体激动剂相当的减重潜力（治疗16周平均减重8.6%），且耐受性更高，能在减少体重的同时保留肌肉，目前该药正在开展IIb期临床试验。

针对长效胰淀素类似物，艾伯维在今年3月以超22亿美元从Gubra公司引进了Amylin/降钙素双靶点激动剂GUB014295（处于I期临床）；阿斯利康研发了长效Amylin类似物AZD6234，目前正在开展联合AZD9550（GLP-1R/GCGR双靶点激动剂）治疗肥胖或超重且至少患有一种相关并发症的成年患者的IIb期临床试验。

针对GLP-1药物的局限性，药企开始探索新的潜力靶点，如ActRII、ACSL5、MC4R等。

图源：华泰证券研报

ActRII靶点的最大亮点在于减重增肌。

基于此，礼来在2023年以超19亿美元收购Versanis Bio，拿下其核心产品ActRIIA/B单抗Bimagrumab，该药与替尔泊肽联用可显著减少脂肪的同时增强肌肉。据II期研究结果显示，接受Bimagrumab治疗48周后，患者的全身脂肪含量平均下降了20.5%，同时肌肉质量增加了3.6%。

诺和诺德则看上了ACSL5抑制剂。研究表明，ACSL5在调节脂肪积累和能量平衡的代谢途径中起着关键作用。

今年3月，诺和诺德以10亿美元从Lexicon Pharmaceuticals引进了处于临床前阶段的潜在FIC药物LX9851。该药是口服小分子抑制剂，用于治疗肥胖和相关的心脏代谢紊乱，与司美格鲁肽联用可增强减重效果，并有效减轻GLP-1药物治疗后的体重反弹现象。

MC4R靶向药物也展现出了显著的治疗潜力。

目前，Rhythm Pharmaceuticals的MC4R激动剂Setmelanotide治疗获得性下丘脑性肥胖的Ⅲ期临床成功，与安慰剂组治疗52周后体重分别-16.5%、+3.2%，安慰剂校正后减重幅度达到19.8%，有望改变这类疾病治疗药物稀缺的局面。

2024年，凭借获批治疗一种由罕见的单基因突变引起的遗传性肥胖症，Setmelanotide销售额达到1.3亿美元。

“全垒打”战略

肥胖问题在我国也日益凸显。流行病学数据显示：我国成人超重或肥胖患病率已经超过50%，且持续攀升，预计到2030年将增至65.3%。

由于肥胖症是高血压、糖尿病等一系列慢性疾病的危险因素，体重管理已从个人健康层面上升到了国家战略高度。

正是在这样的背景下，众多国内药企纷纷入局减肥药赛道，其中以恒瑞医药和华东医药为典型代表，凭借“技术密度+剂型广度+适应证深度”构建了又深又宽的护城河。

目前，恒瑞布局了丰富的减肥药产品组合，包括HRS-7535（GLP-1口服药物）、HRS9531（GLP-1R/GIPR双激动剂）、HRS-4729（GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂）、siRNA新药HRS-5817等。

从研发进度上看，HRS-7535用于超重或肥胖已进入III期临床；HRS9531包含注射和口服两种剂型，其中注射剂型用于超重或肥胖已处于III期临床，治疗伴心衰的肥胖、肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖伴多囊卵巢综合征，均已处于II期阶段，口服剂型治疗肥胖已处于II期临床；HRS-4729用于治疗超重或肥胖处于I期临床。

根据临床前数据显示，HRS-5817可在肥胖动物模型中发挥减重效果，且安全性良好。恒瑞在今年4月启动了HRS-5817用于治疗超重或肥胖的Ⅰ期临床试验，拟入组44例受试者。

另外，华东医药围绕GLP-1靶点，已构筑了包括口服片剂、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线。